Właściwości farmakokinetyczne olanzapiny

Olanzapina zawarta w preparacie Zylena w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej wykazuje biorównoważność w stosunku do olanzapiny w formie tabletek powlekanych. Charakteryzuje się ona porównywalną szybkością oraz stopniem wchłaniania, co umożliwia zamienne stosowanie obu postaci leku.¹

Wchłanianie

Olanzapina charakteryzuje się dobrą absorpcją po podaniu doustnym. Maksymalne stężenia w osoczu osiągane są w czasie 5-8 godzin po przyjęciu leku. Istotne jest, że obecność pokarmu nie wpływa na proces wchłaniania substancji czynnej. Należy zauważyć, że nie przeprowadzono dotychczas badań porównujących bezwzględną dostępność biologiczną olanzapiny po podaniu doustnym i dożylnym.²

Dystrybucja

Olanzapina wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza wynoszący około 93% w zakresie stężeń od około 7 do około 1000 ng/ml. W osoczu substancja czynna wiąże się głównie z dwoma rodzajami białek: albuminami oraz α1-kwaśną glikoproteiną.³

Metabolizm

Przemiany metaboliczne olanzapiny zachodzą głównie w wątrobie poprzez dwa podstawowe mechanizmy: sprzęganie oraz utlenianie. Głównym metabolitem wykrywanym w krwiobiegu jest 10-N-glukuronid, który nie ma zdolności przenikania przez barierę krew-mózg. W procesach metabolicznych uczestniczą cytochromy P450, szczególnie CYP1A2 oraz CYP2D6, które biorą udział w powstawaniu metabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego. Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że metabolity te charakteryzują się znamiennie mniejszą aktywnością biologiczną in vivo w porównaniu z substancją macierzystą. Aktywność farmakologiczna preparatu zależy więc przede wszystkim od samej olanzapiny.⁴

Eliminacja

Po podaniu doustnym średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji wykazuje zróżnicowanie zależne od wieku i płci pacjentów.⁵

Wpływ wieku, płci i czynników demograficznych

U osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) obserwuje się wydłużenie średniego okresu półtrwania olanzapiny w porównaniu z młodszymi pacjentami – odpowiednio 51,8 godzin wobec 33,8 godzin. Jednocześnie klirens leku jest zmniejszony u osób starszych (17,5 L/h) w porównaniu z osobami młodszymi (18,2 L/h). Należy podkreślić, że mimo tych różnic, zmienność parametrów farmakokinetycznych u osób starszych pozostaje w granicach obserwowanych u osób młodszych. W badaniach klinicznych z udziałem 44 pacjentów ze schizofrenią w wieku powyżej 65 lat, którym podawano olanzapinę w dawkach od 5 do 20 mg/dobę, nie zaobserwowano szczególnego profilu zdarzeń niepożądanych związanego z wiekiem.⁶

Analiza różnic między płciami wykazała, że średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny jest nieco dłuższy u kobiet (36,7 godzin) niż u mężczyzn (32,3 godziny). Klirens leku u kobiet (18,9 L/h) jest obniżony w porównaniu z wartościami obserwowanymi u mężczyzn (27,3 L/h). Pomimo tych różnic, profil bezpieczeństwa olanzapiny stosowanej w dawkach 5-20 mg jest porównywalny w obu grupach – zarówno u kobiet (n=467), jak i u mężczyzn (n=869).⁷

Wpływ palenia tytoniu

Palenie tytoniu ma istotny wpływ na farmakokinetykę olanzapiny. U osób niepalących w porównaniu z osobami palącymi (obejmując zarówno mężczyzn, jak i kobiety) obserwuje się wydłużenie średniego okresu półtrwania w fazie eliminacji leku (38,6 godzin wobec 30,4 godzin) oraz zmniejszenie klirensu (18,6 L/h wobec 27,7 L/h).⁸

Podsumowując, klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób starszych w porównaniu z młodszymi, mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących w porównaniu z palącymi. Jednakże należy podkreślić, że wpływ czynników takich jak wiek, płeć czy palenie tytoniu na klirens olanzapiny i okres półtrwania jest stosunkowo niewielki w porównaniu z obserwowaną ogólną zmiennością osobniczą.⁹

Wpływ pochodzenia etnicznego

Badania porównawcze przeprowadzone z udziałem przedstawicieli rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków nie wykazały istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych olanzapiny pomiędzy tymi trzema populacjami.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 10 ml/min) nie zaobserwowano znamiennych różnic w porównaniu z osobami zdrowymi w zakresie średniego okresu półtrwania w fazie eliminacji (odpowiednio 37,7 godzin i 32,4 godziny) oraz klirensu leku (odpowiednio 21,2 L/h i 25,0 L/h). Badania bilansu masy wykazały, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny jest wydalane z moczem, głównie w postaci metabolitów.¹¹

Niewydolność wątroby

W badaniu oceniającym wpływ zaburzeń czynności wątroby, przeprowadzonym z udziałem 6 osób z klinicznie istotną marskością wątroby (stopień A (n=5) i B (n=1) według klasyfikacji Child-Pugh), wykazano niewielki wpływ tego stanu na farmakokinetykę olanzapiny podawanej doustnie (w pojedynczej dawce 2,5-7,5 mg). U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano niewielkie zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego oraz skrócenie okresu półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu z osobami bez zaburzeń czynności wątroby (n=3). Warto odnotować, że w grupie osób z marskością wątroby było więcej osób palących (4/6; 67%) niż w grupie kontrolnej bez zaburzeń czynności wątroby (0/3; 0%).¹²

Dzieci i młodzież

U młodzieży w wieku od 13 do 17 lat farmakokinetyka olanzapiny jest zbliżona do obserwowanej u osób dorosłych. W badaniach klinicznych średnia ekspozycja na olanzapinę była jednak o około 27% większa u młodzieży. Różnice te można tłumaczyć czynnikami demograficznymi – młodzież charakteryzowała się mniejszą średnią masą ciała oraz mniejszą liczbą osób palących w porównaniu z grupą dorosłych. Czynniki te mogą mieć wpływ na większą średnią ekspozycję na olanzapinę obserwowaną w populacji młodzieży.¹³