Właściwości farmakokinetyczne
Zulbex 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne rabeprazolu

Rabeprazol sodowy, substancja czynna produktu leczniczego Zulbex, wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które są kluczowe dla zrozumienia działania tego inhibitora pompy protonowej w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych związanych z tą substancją leczniczą.¹

Wchłanianie

Produkt leczniczy Zulbex występuje w postaci tabletek dojelitowych, które posiadają otoczkę odporną na działanie kwasu solnego w żołądku. Taka postać farmaceutyczna jest niezbędna ze względu na wrażliwość rabeprazolu na działanie środowiska kwaśnego. W konsekwencji, wchłanianie rabeprazolu rozpoczyna się dopiero po przejściu tabletki przez żołądek i dotarciu do jelita cienkiego.²

Charakterystyka procesu wchłaniania rabeprazolu:

• Szybkość wchłaniania – rabeprazol jest szybko absorbowany do krwiobiegu³
• Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) – maksymalne stężenie w osoczu występuje po około 3,5 godziny od podania dawki 20 mg⁴
• Liniowość farmakokinetyczna – maksymalne stężenie rabeprazolu w osoczu (Cmax) oraz pole pod krzywą (AUC) wykazują przebieg liniowy w zakresie dawek od 10 do 40 mg⁵
• Biodostępność – całkowita biodostępność doustnej dawki 20 mg (w porównaniu do podania dożylnego) wynosi około 52%, co wynika głównie z przedukładowego metabolizmu leku⁶
• Wpływ pokarmu – nie odnotowano klinicznie istotnej interakcji z przyjmowanym pokarmem; wchłanianie rabeprazolu sodowego nie jest uzależnione ani od spożywania posiłków, ani od pory podawania leku⁷
• Wielokrotne podawanie – wielokrotne podanie leku nie prowadzi do zwiększenia jego biodostępności⁸

Dystrybucja

Po wchłonięciu do krwiobiegu rabeprazol jest dystrybuowany w organizmie. Kluczowym parametrem charakteryzującym proces dystrybucji jest stopień wiązania z białkami osocza, który dla rabeprazolu wynosi około 97%. Ten wysoki poziom wiązania z białkami osocza ma znaczenie dla aktywności leku, jego dystrybucji w organizmie oraz potencjalnych interakcji z innymi lekami.⁹

Metabolizm

Rabeprazol sodowy, podobnie jak inne inhibitory pompy protonowej, podlega metabolizmowi wątrobowemu za pośrednictwem układu izoenzymów cytochromu P450 (CYP450).¹⁰

Główne enzymy metabolizujące:

• CYP2C19
• CYP3A4

Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosomów wątroby ludzkiej potwierdziły udział tych izoenzymów w metabolizmie rabeprazolu. Warto zauważyć, że w stężeniach osiąganych w osoczu podczas normalnego stosowania, rabeprazol nie stymuluje ani nie hamuje aktywności enzymu CYP3A4.¹¹

Główne metabolity rabeprazolu w osoczu:

• Tioeter (M1) – jeden z dwóch głównych metabolitów¹²
• Kwas karboksylowy (M6) – drugi z głównych metabolitów¹³

Metabolity o mniejszym znaczeniu (występujące w niższych stężeniach):

• Sulfon (M2)
• Demetylo-tioeter (M4)
• Sprzężony z kwasem merkaptomoczowym (M5)

Warto podkreślić, że metabolit demetylowy (M3) charakteryzuje się pewnym działaniem hamującym wydzielanie kwasu żołądkowego, jednak nie jest wykrywany w osoczu.¹⁴

Wydalanie

Procesy eliminacji rabeprazolu z organizmu charakteryzują następujące parametry:

• Okres półtrwania – u osób zdrowych okres półtrwania w osoczu wynosi średnio 1 godzinę (zakres 0,7 do 1,5 godziny)¹⁵
• Całkowity klirens – wynosi około 283 ml/min ±98 ml/min¹⁶

Po podaniu pojedynczej doustnej dawki rabeprazolu sodowego znakowanego izotopem węgla 14C wynoszącej 20 mg, w wydalanym moczu nie wykryto leku w niezmienionej postaci. Drogi wydalania metabolitów rabeprazolu przedstawiają się następująco:¹⁷

• Wydalanie z moczem – około 90% dawki jest wydalane z moczem, głównie w postaci:
  • sprzężonego z kwasem merkaptomoczowym (M5)
  • kwasu karboksylowego (M6)
  • dwóch niezidentyfikowanych metabolitów
• Wydalanie z kałem – pozostała część dawki (około 10%) jest wydalana z kałem

¹⁸

Wpływ czynników demograficznych i patologicznych na farmakokinetykę rabeprazolu

Płeć

Badania farmakokinetyczne wykazały, że po uwzględnieniu masy ciała i wzrostu, nie występują istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych rabeprazolu między kobietami a mężczyznami. Analizy wykonano po podaniu pojedynczej dawki 20 mg rabeprazolu.¹⁹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów ze stabilną schyłkową niewydolnością nerek wymagającą hemodializy podtrzymującej (klirens kreatyniny ≤5 ml/min/1,73 m²) obserwowano następujące zmiany parametrów farmakokinetycznych rabeprazolu:²⁰

²¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z przewlekłą łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby zaobserwowano istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych rabeprazolu po podaniu pojedynczej dawki 20 mg:²²

• Po podaniu pojedynczej dawki:
  • Wartość AUC podwoiła się
  • Okres półtrwania rabeprazolu był 2-3 razy dłuższy niż u zdrowych ochotników
• Po podawaniu dawki 20 mg raz na dobę przez 7 dni:
  • Wartość AUC wzrosła tylko 1,5-krotnie
  • Wartość Cmax wzrosła tylko 1,2-krotnie

Okres półtrwania rabeprazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wynosił 12,3 godziny, w porównaniu do 2,1 godziny u zdrowych ochotników. Pomimo tych różnic w parametrach farmakokinetycznych, odpowiedź farmakodynamiczna (kontrola pH w żołądku) była podobna pod względem klinicznym.²³

Osoby w wieku podeszłym

U osób w podeszłym wieku usuwanie rabeprazolu wykazuje pewne różnice w porównaniu do młodszych osób. Po 7 dniach podawania 20 mg rabeprazolu sodowego zaobserwowano następujące zmiany parametrów farmakokinetycznych:²⁴

• Wartość AUC wzrosła około dwukrotnie
• Wartość Cmax wzrosła o 60%
• Okres półtrwania (t½) wzrósł o około 30%

Mimo tych różnic, nie stwierdzono kumulacji rabeprazolu w organizmie osób starszych.²⁵

Polimorfizm enzymu CYP2C19

Polimorfizm genetyczny enzymu CYP2C19, głównego enzymu metabolizującego rabeprazol, ma istotny wpływ na parametry farmakokinetyczne leku. Po 7 dniach podawania 20 mg rabeprazolu sodowego raz na dobę, u osób wolno metabolizujących CYP2C19 w porównaniu do osób szybko metabolizujących odnotowano:²⁶

• Wzrost wartości AUC o około 90% (1,9-krotnie)
• Wydłużenie okresu półtrwania (t½) o około 60% (1,6-krotnie)
• Wzrost wartości Cmax jedynie o 40%

Różnice te należy uwzględnić przy planowaniu terapii, szczególnie u pacjentów z genetycznie uwarunkowanym wolnym metabolizmem CYP2C19.