Właściwości farmakodynamiczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA, oznaczonej kodem ATC: C10AA07. Jest lekiem stosowanym w leczeniu hipercholesterolemii oraz dyslipidemii mieszanej.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA – enzymu odpowiedzialnego za regulowanie szybkości przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, będąca narządem docelowym dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.²

Mechanizm działania rozuwastatyny opiera się na dwóch głównych efektach:

• zwiększeniu ilości receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątrobowych, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm LDL
• hamowaniu wytwarzania VLDL w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości LDL i VLDL³

Działanie farmakodynamiczne

Rozuwastatyna wykazuje wielokierunkowy wpływ na profil lipidowy:

• obniża stężenie zwiększonej frakcji LDL-cholesterolu
• obniża stężenie cholesterolu całkowitego
• obniża stężenie triglicerydów
• zwiększa stężenie HDL-cholesterolu
• obniża stężenie ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG
• zwiększa stężenie ApoA-I⁴

Dodatkowo, rozuwastatyna korzystnie wpływa na następujące wskaźniki aterogenne:

• zmniejsza stosunek LDL-C/HDL-C
• zmniejsza stosunek całkowity C/HDL-C
• zmniejsza stosunek nonHDL-C/HDL-C
• zmniejsza stosunek ApoB/ApoA-I⁵

Odpowiedź na dawkę leku

Wpływ rozuwastatyny na profil lipidowy zależy od zastosowanej dawki, co obrazuje poniższa tabela przedstawiająca reakcję na zastosowaną dawkę leku u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb.⁶

Efekt terapeutyczny rozuwastatyny charakteryzuje się szybkim początkiem działania – już po 1 tygodniu od rozpoczęcia leczenia obserwuje się działanie lecznicze, a 90% maksymalnej odpowiedzi występuje po 2 tygodniach. Pełna odpowiedź na leczenie osiągana jest zazwyczaj w ciągu 4 tygodni terapii i utrzymuje się w czasie dalszego stosowania leku.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w różnych populacjach pacjentów

Rozuwastatyna wykazuje skuteczność terapeutyczną u dorosłych pacjentów z hipercholesterolemią występującą z hipertriglicerydemią lub bez niej. Efektywność leczenia potwierdzona została niezależnie od rasy, płci i wieku pacjenta. Szczególną skuteczność wykazano w populacjach pacjentów takich jak chorzy na cukrzycę oraz pacjenci z rodzinną hipercholesterolemią.⁸

Zbiorcze dane z badań klinicznych fazy III potwierdzają skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) do wartości docelowych zgodnych z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Miażdżycowego (EAS, 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (<3 mmol/l).<sup data-drug="Zahron" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Zbiorcze dane z badań klinicznych fazy III wykazują skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/1) do wartości docelowych zgodnych z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Miażdżycowego (EAS, 1998); około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (9

Badania w rodzinnej hipercholesterolemii

W dużym badaniu klinicznym przeprowadzonym na 435 pacjentach z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, stosowano dawki od 20 do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając je w sposób wymuszony. Wszystkie zastosowane dawki korzystnie wpływały na parametry lipidowe oraz osiągnięcie przez pacjentów celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C <3 mmol/l (będące celem terapii wg zaleceń EAS) osiągnęło 33% pacjentów.<sup data-drug="Zahron" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki korzystnie działały na parametry lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C 10

W badaniu otwartym z wymuszonym zwiększaniem dawki oceniano reakcję 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią na leczenie rozuwastatyną w dawce od 20 do 40 mg. W całej badanej populacji stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.¹¹

Leczenie skojarzone

Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wykazały, że:

• jednoczesne podawanie rozuwastatyny z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenie triglicerydów
• stosowanie rozuwastatyny jednocześnie z kwasem nikotynowym zwiększa stężenie HDL-C¹²

Wpływ na subkliniczną miażdżycę – badanie METEOR

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym METEOR oceniano 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako <10% przez okres 10 lat w skali Framingham), u których średnie stężenie LDL-C wynosiło 4,0 mmol/l (154 mg/dl), z subkliniczną miażdżycą naczyń tętniczych (stwierdzoną za pomocą pomiaru grubości ściany tętnicy szyjnej CIMT – Carotid Intima Media Thickness). Porównywano stosowanie rozuwastatyny w dawce 40 mg na dobę lub placebo przez okres 2 lat.<sup data-drug="Zahron" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W przeprowadzonym wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (METEOR), z udziałem 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat, z małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako 13

Rozuwastatyna znacznie zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana od wartości początkowych dla rozuwastatyny wynosiła -0,0014 mm/rok (0,12%/rok – nieznamienna), natomiast w grupie placebo obserwowano progresję o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok; p<0,0001).<sup data-drug="Zahron" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna znacznie zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana od wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (0,12%/rok – nieznamienna) dla rozuwastatyny i progresja o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p14

Należy podkreślić, że nie wykazano bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem CIMT i redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Grupa pacjentów biorących udział w badaniu METEOR charakteryzowała się małym ryzykiem choroby wieńcowej i nie była reprezentatywna dla populacji, w której stosowana jest dawka 40 mg rozuwastatyny. Dawka 40 mg powinna być przepisywana wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych.¹⁵

Prewencja pierwotna incydentów sercowo-naczyniowych – badanie JUPITER

W badaniu JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniano wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi o charakterze miażdżycowym u 17802 uczestników (8901 w grupie rozuwastatyny i 8901 w grupie placebo). Badanie objęło mężczyzn w wieku ≥50 lat i kobiety w wieku ≥60 lat. Średni czas trwania badania wynosił 2 lata, a pacjenci w grupie aktywnego leczenia otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę.¹⁶

Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w grupie stosującej rozuwastatynę w porównaniu z grupą kontrolowaną placebo.<sup data-drug="Zahron" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p17

Analizy podgrup wysokiego ryzyka wykazały istotne korzyści kliniczne:

• Podgrupa z wyjściowym współczynnikiem ryzyka według skali Framingham >20% (1558 pacjentów): zaobserwowano statystycznie znaczącą redukcję (p=0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne Zmniejszenie Ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona (p=0,193).^{20% (1558 pacjentów) wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p= 0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych , udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne Zmniejszenie Ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193).”>18}
• Podgrupa z wyjściową wartością ryzyka wg SCORE ≥5% (9302 pacjentów, ekstrapolowana dla pacjentów powyżej 65 lat): zaobserwowano statystycznie znaczące (p=0,0003) zmniejszenie złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 5,1 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona (p=0,076).¹⁹

Profil bezpieczeństwa w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były:

• ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny, 0,2% w grupie placebo)
• ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny, 0,02% w grupie placebo)
• wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny, 0,03% w grupie placebo)²⁰

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do obserwowanej w przypadku placebo były:

• infekcje układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny, 8,6% w grupie placebo)
• zapalenia nosogardła (7,6% w grupie rozuwastatyny, 7,2% w grupie placebo)
• ból pleców (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,9% w grupie placebo)
• ból mięśni (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,6% w grupie placebo)²¹

Badania kliniczne u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym oceniano 176 pacjentów pediatrycznych (97 chłopców i 79 dziewcząt) w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera, dziewczęta z co najmniej rocznym okresem od pierwszej miesiączki) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie składało się z:

• 12-tygodniowej fazy z zastosowaniem różnych dawek rozuwastatyny (5, 10, 20 mg) lub placebo
• 40-tygodniowej otwartej fazy polegającej na zwiększaniu dawki rozuwastatyny²²

Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a w poszczególnych fazach rozwoju płciowego według skali Tannera znajdowało się odpowiednio: 17% w fazie II, 18% w fazie III, 40% w fazie IV i 25% w fazie V.²³

Wyniki badania wykazały znaczące obniżenie stężenia cholesterolu LDL w zależności od dawki:

• dla dawki 5 mg – redukcja o 38,3%
• dla dawki 10 mg – redukcja o 44,6%
• dla dawki 20 mg – redukcja o 50,0%

W grupie placebo zaobserwowano zmniejszenie o zaledwie 0,7%.²⁴

W wyniku 40-tygodniowej, otwartej fazy badania z możliwością stopniowego zwiększania dawki do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło założony cel terapeutyczny – stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.²⁵

Po 52 tygodniach leczenia nie stwierdzono wpływu terapii na wzrost, masę ciała, indeks BMI ani dojrzałość płciową pacjentów pediatrycznych.²⁶ Należy podkreślić, że badanie to (n=176) nie służyło do porównania rzadkich działań niepożądanych produktu leczniczego.²⁷

W kolejnym 2-letnim otwartym badaniu klinicznym z możliwością zwiększania dawki do dawki docelowej, oceniano 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe <II-V wg skali Tannera). Wszyscy pacjenci rozpoczynali od dawki 5 mg rozuwastatyny raz na dobę, z możliwością zwiększenia dawki do:

• maksymalnie 10 mg raz na dobę u pacjentów w wieku od 6 do 9 lat (n=64)
• maksymalnie 20 mg raz na dobę u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat (n=134)<sup data-drug="Zahron" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe 28

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną osiągnięto następujące efekty:

• średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C w całej grupie (metoda najmniejszych kwadratów) wyniosło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl)
• w poszczególnych grupach wiekowych zmniejszenie LDL-C wyniosło:
  • -43% w grupie 6 do <10 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
  • -45% w grupie 10 do <14 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
  • -35% w grupie 14 do <18 lat (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl)<sup data-drug="Zahron" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdej grupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, 124 mg/dl); oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do 29

Ponadto, podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg oraz 20 mg osiągnięto statystycznie istotne średnie zmiany względem wartości wyjściowych następujących drugorzędowych parametrów lipidowych i lipoprotein:

• HDL-C, TC, nieHDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1³⁰

Zmiana każdego z powyższych parametrów prowadziła w kierunku potwierdzającym poprawę profilu lipidowego. Efekty te utrzymywały się przez cały 2-letni okres leczenia.³¹

Podobnie jak w pierwszym badaniu, również po 24 miesiącach tej terapii nie zaobserwowano wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową pacjentów.³²

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Skuteczność rozuwastatyny u pacjentów pediatrycznych z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia w toku badania (cross-over). Uczestniczyło w nim 14 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat, którzy otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg raz dziennie lub placebo. Badanie obejmowało trzy fazy:

• 4-tygodniową aktywną fazę wprowadzenia dietetycznego z leczeniem rozuwastatyną w dawce 10 mg
• fazę cross-over, na którą składał się 6-tygodniowy okres leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym go lub następującym po nim okresem podawania placebo
• 12-tygodniową fazę leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg³³

Pacjenci, którzy rozpoczęli badanie w trakcie terapii ezetymibem lub aferezą, kontynuowali to leczenie przez cały okres udziału w badaniu.³⁴

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Odnotowano również statystycznie istotne zmniejszenie:

• stężenia cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003)
• cholesterolu nie-HDL (22,9%, p=0,003)
• ApoB (17,1%, p=0,024)³⁵

Stwierdzono także redukcję TG, LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1 po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo.³⁶

Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, które nastąpiło po 6 tygodniach stosowania placebo, utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia.³⁷

U jednego pacjenta po zwiększeniu dawki do 40 mg nastąpiło dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (8,0%), całkowitego stężenia cholesterolu (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia.³⁸

W badaniu rozszerzonym, otwartym, prowadzonym u 9 z tych pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni, redukcja stężenia LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12,1% do -21,3%.³⁹

W innym otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki oceniano 7 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg zaobserwowano następujące zmniejszenia stężeń względem wartości wyjściowych:

• LDL-C – o 21,0%
• cholesterolu całkowitego – o 19,2%
• cholesterolu nie-HDL – o 21,0%⁴⁰

Wyniki te były spójne z obserwowanymi w opisanym wcześniej badaniu u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.⁴¹

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym.⁴²