Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rozuwastatyna, będąca substancją czynną produktu leczniczego Zahron, wchodzi w interakcje z wieloma lekami, co może prowadzić do istotnych klinicznie następstw. Interakcje te dotyczą zarówno farmakokinetyki, jak i farmakodynamiki rozuwastatyny, co wymaga szczególnej uwagi przy ordynowaniu leku pacjentom stosującym terapię wielolekową¹.

Mechanizmy interakcji lekowych rozuwastatyny

Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportujących, w tym dla wątrobowego transportera wychwytującego OATP1B1 oraz dla transportera wypływu odkomórkowego BCRP. Równoległe podawanie leków będących inhibitorami tych białek transportujących może skutkować zwiększeniem stężenia rozuwastatyny w osoczu oraz zwiększeniem ryzyka rozwoju miopatii².

Wbrew pozorom rozuwastatyna w znacznie mniejszym stopniu jest metabolizowana przez enzymy układu cytochromu P450. Badania in vivo oraz in vitro wykazały, że rozuwastatyna nie ma działania hamującego lub pobudzającego izoenzymy tego układu, a enzymy te wykazują słabe powinowactwo do rozuwastatyny. Z tego względu interakcje międzylekowe wynikające z metabolizmu przy udziale cytochromu P450 nie są spodziewane³.

Wpływ innych leków na rozuwastatynę

Leki znacząco zwiększające ekspozycję na rozuwastatynę

Cyklosporyna: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i cyklosporyny powoduje około 7-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny w porównaniu do wartości u zdrowych ochotników. Produkt Zahron jest przeciwwskazany u pacjentów przyjmujących równocześnie cyklosporynę. Interesujący jest fakt, że jednoczesne stosowanie nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu⁴.

Inhibitory proteazy: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i inhibitorów proteazy znacząco zwiększa ekspozycję na rozuwastatynę. Mechanizm tej interakcji nie został dokładnie poznany. W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne zastosowanie u zdrowych ochotników rozuwastatyny w dawce 10 mg oraz produktu złożonego zawierającego 300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru, powodowało odpowiednio około trzykrotne i siedmiokrotne zwiększenie AUC i Cmₐₓ dla rozuwastatyny⁵.

Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powoduje 2-krotne zwiększenie maksymalnego stężenia rozuwastatyny (Cmₐₓ) oraz AUC. Chociaż w specyficznych badaniach interakcji nie wykazano istotnych farmakokinetycznych interakcji z fenofibratem, mogą wystąpić interakcje farmakodynamiczne⁶.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz gemfibrozylu, fenofibratu lub innych leków z grupy fibratów oraz niacyny (kwasu nikotynowego) w dawce obniżającej stężenie lipidów (1 g na dobę lub większej) zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii. Jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów i produktu Zahron w dawce 40 mg jest przeciwwskazane⁷.

Tikagrelor: Może wpływać na nerkowe wydalanie rozuwastatyny, zwiększając ryzyko akumulacji rozuwastatyny. Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach równoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu aktywności CPK (kinaza fosfokreatynowa) i rabdomiolizy⁸.

Ezetymib: Jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu powodowało 1,2-krotne zwiększenie AUC dla rozuwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rozuwastatyną a ezetymibem pod względem występowania działań niepożądanych⁹.

Leki zmniejszające ekspozycję na rozuwastatynę

Leki przeciw nadkwaśności: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesin zmniejszających kwaśność soku żołądkowego zawierających wodorotlenek glinu i magnezu powodowało zmniejszenie stężenia rozuwastatyny w osoczu mniej więcej o 50%. Działanie to było mniejsze, gdy leki zobojętniające były zażywane 2 godziny po zastosowaniu rozuwastatyny¹⁰.

Erytromycyna: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powoduje zmniejszenie powierzchni pola pod krzywą AUC₍₀₋t₎ rozuwastatyny o 20% i stężenia maksymalnego Cmₐₓ rozuwastatyny o 30%. Ta interakcja może być spowodowana zwiększeniem motoryki przewodu pokarmowego po zastosowaniu erytromycyny¹¹.

Kwas fusydowy

Szczególną uwagę należy zwrócić na jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego i rozuwastatyny. Nie przeprowadzono badań dotyczących tej interakcji, jednak ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone gdy podawany ogólnoustrojowo kwas fusydowy jest stosowany w skojarzeniu ze statynami. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) nie jest jeszcze znany¹².

Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących to skojarzenie leków. Jeśli podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie rozuwastatyną należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym¹³.

Wpływ rozuwastatyny na inne leki

Antagoniści witaminy K: Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny) może powodować zwiększenie międzynarodowego wskaźnika normalizowanego (INR). Zmniejszenie dawki produktu Zahron lub zaprzestanie jego podawania może powodować zmniejszenie INR. W takich przypadkach należy odpowiednio kontrolować INR¹⁴.

Doustne środki antykoncepcyjne lub hormonalna terapia zastępcza: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) etynyloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26 i 34%. Zwiększone stężenie leku w osoczu należy uwzględnić podczas ustalania dawki środka antykoncepcyjnego¹⁵.

Brak jest jakichkolwiek danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i hormonalnej terapii zastępczej, dlatego nie można wykluczyć występowania podobnych skutków, jak podczas jednoczesnego stosowania ze środkami antykoncepcyjnymi. Leki te były stosowane jednocześnie i dobrze tolerowane przez wiele pacjentek biorących udział w badaniach klinicznych¹⁶.

Digoksyna: Na podstawie przeprowadzonych odpowiednich badań nad interakcjami można przypuszczać, że nie występują klinicznie istotne interakcje z digoksyną¹⁷.

Dostosowanie dawki rozuwastatyny

Gdy konieczne jest podawanie rozuwastatyny równolegle z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zwiększają ekspozycję ustroju na rozuwastatynę, dawki rozuwastatyny powinny zostać dostosowane. Należy rozpocząć od dawki 5 mg raz na dobę, jeżeli spodziewane zwiększenie ekspozycji (AUC) jest około 2-krotne lub większe¹⁸.

Należy dostosować maksymalną dawkę dobową rozuwastatyny tak, aby spodziewana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekroczyła ekspozycji przy stosowaniu dawki dobowej 40 mg przyjmowanej bez wchodzących w interakcje produktów leczniczych, na przykład 20 mg rozuwastatyny z gemfibrozylem (zwiększenie 1,9-krotne) oraz 10 mg rozuwastatyny przy jednoczesnym podawaniu atazanawiru/rytonawiru (zwiększenie 3,1-krotne)¹⁹.

Jeśli zaobserwuje się, że produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma potrzeby zmniejszania dawki początkowej, należy jednak zachować ostrożność, podczas zwiększania dawki leku Zahron powyżej 20 mg²⁰.

Interakcje leku z alkoholem

Chociaż w Charakterystyce Produktu Leczniczego Zahron nie opisano bezpośrednio interakcji z alkoholem, należy pamiętać o potencjalnych konsekwencjach jednoczesnego stosowania. Alkohol może wpływać na metabolizm wątrobowy wielu leków, w tym statyn, jednak interakcje rozuwastatyny z alkoholem nie są tak wyraźne jak w przypadku niektórych innych statyn.

Należy jednak mieć na uwadze, że:

• Spożywanie alkoholu może zwiększać aktywność enzymów wątrobowych, co może być interpretowane jako potencjalna hepatotoksyczność statyn
• Jednoczesne spożywanie alkoholu może potencjalnie zwiększać ryzyko miopatii, zwłaszcza jeśli pacjent przyjmuje inne leki wchodzące w interakcje z rozuwastatyną
• Alkohol może maskować pewne objawy niepożądane związane ze stosowaniem statyn, co może prowadzić do opóźnienia diagnozy i leczenia

Z ostrożności zaleca się umiarkowanie w spożywaniu alkoholu podczas terapii rozuwastatyną, szczególnie u pacjentów z chorobami wątroby lub predysponowanych do miopatii.

Tabela interakcji rozuwastatyny z innymi lekami

Oznaczenia: ↑ – zwiększenie, ↓ – zmniejszenie

W tabeli przedstawiono najważniejsze interakcje rozuwastatyny z innymi lekami, wraz z ich wpływem na ekspozycję ustroju na rozuwastatynę oraz zalecanymi modyfikacjami postępowania klinicznego. Poziom ważności interakcji określono na podstawie wpływu na AUC rozuwastatyny oraz potencjalnych konsekwencji klinicznych interakcji²¹.

Praktyczne wnioski dotyczące interakcji

W praktyce klinicznej należy pamiętać o następujących aspektach interakcji rozuwastatyny:

• Rozuwastatyna jest substratem dla białek transportujących OATP1B1 i BCRP, a inhibitory tych transporterów mogą znacząco zwiększać jej stężenie w osoczu
• Równoczesne stosowanie cyklosporyny i rozuwastatyny jest przeciwwskazane ze względu na około 7-krotne zwiększenie ekspozycji
• Stosowanie z inhibitorami proteaz HIV wymaga redukcji dawki rozuwastatyny, zwykle do maksymalnie 10-20 mg
• Fibraty, szczególnie gemfibrozyl, zwiększają ryzyko miopatii; jednoczesne stosowanie z dawką 40 mg rozuwastatyny jest przeciwwskazane
• Leki zobojętniające zmniejszają wchłanianie rozuwastatyny; zaleca się zachowanie odstępu co najmniej 2 godzin
• Przy równoczesnym stosowaniu antagonistów witaminy K, konieczne jest ścisłe monitorowanie INR
• Należy przerwać leczenie rozuwastatyną na czas stosowania ogólnoustrojowego kwasu fusydowego

Dzieci i młodzież: Badania interakcji zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych. Zakres i stopień interakcji w populacji pediatrycznej nie są znane²².