Właściwości farmakodynamiczne rywaroksabanu

Rywaroksaban, substancja czynna leku Xanirva, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako środki przeciwzakrzepowe, a dokładniej bezpośrednie inhibitory czynnika Xa (kod ATC: B01AF01). Jego działanie farmakodynamiczne obejmuje szereg efektów związanych z hamowaniem procesów krzepnięcia, co przekłada się na skuteczność kliniczną w zapobieganiu zdarzeniom zakrzepowym.¹

Mechanizm działania

Rywaroksaban jest wysoce selektywnym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, charakteryzującym się dobrą biodostępnością po podaniu doustnym. Jego działanie polega na przerwaniu zarówno wewnątrz- jak i zewnątrzpochodnej drogi kaskady krzepnięcia krwi poprzez hamowanie aktywności czynnika Xa. To hamowanie prowadzi do zahamowania dwóch kluczowych procesów: wytwarzania trombiny oraz powstawania zakrzepu. Warto podkreślić, że rywaroksaban nie hamuje bezpośrednio trombiny (aktywowanego czynnika II), a badania nie wykazały jego wpływu na płytki krwi.²

Biorównoważność leku Xanirva

Badania wykazały biorównoważność produktu Xanirva w postaci kapsułek względem produktu referencyjnego (Xarelto) w postaci tabletek. Dzięki temu wyniki badań produktu referencyjnego mogą być ekstrapolowane na produkt Xanirva w postaci kapsułek, co potwierdza jego skuteczność i profil bezpieczeństwa.³

Wpływ na parametry krzepnięcia

Badania farmakodynamiczne wykazały, że rywaroksaban hamuje aktywność czynnika Xa w sposób zależny od dawki. Istotnym parametrem, na który wpływa rywaroksaban, jest czas protrombinowy (PT). Wpływ ten jest również zależny od dawki. Przy zastosowaniu odczynnika Neoplastin obserwuje się ścisłą korelację między czasem protrombinowym a stężeniem rywaroksabanu w osoczu krwi (współczynnik korelacji r wynosi 0,98). Należy jednak zwrócić uwagę, że zastosowanie innych odczynników może prowadzić do uzyskania odmiennych wyników. Istotne jest także, aby odczyt wartości PT podawać w sekundach, a nie w postaci Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (INR), ponieważ INR jest skalibrowany i zwalidowany wyłącznie dla kumaryn i nie powinien być stosowany do oceny działania innych antykoagulantów, w tym rywaroksabanu.⁴

Przeprowadzono również farmakologiczne badanie kliniczne dotyczące odwracania działania farmakodynamicznego rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n=22). W badaniu oceniano wpływ pojedynczych dawek (50 j.m./kg) dwóch różnych rodzajów koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC): 3-czynnikowego PCC (zawierającego czynniki II, IX i X) oraz 4-czynnikowego PCC (zawierającego czynniki II, VII, IX i X). Wyniki wykazały, że 3-czynnikowy PCC skracał średnie wartości PT (przy użyciu neoplastyny) o około 1,0 sekundę w ciągu 30 minut, natomiast 4-czynnikowy PCC powodował skrócenie PT o około 3,5 sekundy. Interesujące jest, że pomimo mniejszego wpływu na PT, 3-czynnikowy PCC wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny w porównaniu z 4-czynnikowym PCC.⁵

Rywaroksaban wpływa również na inne parametry krzepnięcia, takie jak czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest, które także ulegają wydłużeniu w sposób zależny od dawki. Nie zaleca się jednak wykorzystywania tych badań do oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu. W codziennej praktyce klinicznej nie ma potrzeby monitorowania parametrów układu krzepnięcia podczas leczenia rywaroksabanem. Natomiast w przypadku wskazań klinicznych istnieje możliwość oznaczenia stężenia rywaroksabanu za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Program badań klinicznych w ostrych zespołach wieńcowych (OZW)

Program badań klinicznych rywaroksabanu został zaprojektowany w celu wykazania skuteczności produktu Xanirva w zapobieganiu poważnym zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów z niedawno przebytym ostrym zespołem wieńcowym. Badania obejmowały pacjentów po zawale mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), zawale mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) oraz z niestabilną dławicą piersiową. Głównym celem tych badań była ocena skuteczności rywaroksabanu w profilaktyce zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego oraz udaru mózgu.⁷

Kluczowe badanie ATLAS ACS 2 TIMI 51

W kluczowym badaniu ATLAS ACS 2 TIMI 51, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wzięło udział 15 526 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1:1 do jednej z trzech grup terapeutycznych:

• rywaroksaban 2,5 mg doustnie dwa razy na dobę
• rywaroksaban 5 mg doustnie dwa razy na dobę
• placebo dwa razy na dobę

Wszystkie powyższe schematy były stosowane równocześnie z kwasem acetylosalicylowym (ASA) lub z kombinacją ASA i tienopirydyny (klopidogrel lub tyklopidyna). Do badania włączono pacjentów z OZW, przy czym pacjenci w wieku poniżej 55 lat musieli dodatkowo chorować na cukrzycę lub mieć w wywiadzie przebyty zawał mięśnia sercowego. Mediana czasu leczenia wynosiła 12 miesięcy, a całkowity czas trwania leczenia sięgał prawie 3 lat.⁸

Większość uczestników badania (93,2%) otrzymywała ASA jednocześnie z leczeniem tienopirydyną, a 6,8% stosowało monoterapię ASA. Wśród pacjentów otrzymujących podwójną terapię przeciwpłytkową, 98,8% pacjentów otrzymywało klopidogrel, 0,9% tyklopidynę, a 0,3% prasugrel. Pierwsza dawka rywaroksabanu była podawana pacjentom najwcześniej 24 godziny i najpóźniej 7 dni (średnio 4,7 dnia) po przyjęciu do szpitala. Istotne jest, że leczenie rozpoczynano po stabilizacji stanu pacjenta z OZW, włącznie z przeprowadzonymi zabiegami rewaskularyzacji, oraz w momencie gdy normalnie przerywano pozajelitowe leczenie przeciwzakrzepowe.⁹

Wyniki skuteczności

Wyniki badania wykazały, że oba schematy leczenia rywaroksabanem – zarówno dawka 2,5 mg, jak i 5 mg dwa razy na dobę – były skuteczne w dalszym zmniejszaniu częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu do standardowego leczenia przeciwpłytkowego. Szczególnie istotne jest, że schemat dawkowania 2,5 mg dwa razy na dobę wykazał zdolność do zmniejszania śmiertelności, przy jednoczesnym niższym ryzyku krwawienia w porównaniu do wyższej dawki. W związku z tym, rywaroksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę podawany jednocześnie z ASA lub z kombinacją ASA i klopidogrelu/tyklopidyny jest zalecany do profilaktyki zdarzeń zakrzepowych na podłożu miażdżycowym u dorosłych pacjentów po OZW z podwyższonymi biomarkerami sercowymi.¹⁰

Porównanie rywaroksabanu z placebo wykazało istotne statystycznie zmniejszenie częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, który obejmował zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego oraz udar mózgu. Analiza wykazała, że korzyści w redukcji pierwszorzędowego punktu końcowego były głównie wynikiem zmniejszenia liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zawałów mięśnia sercowego. Co istotne, korzyści te pojawiły się już we wczesnej fazie leczenia i utrzymywały się przez cały okres terapii.¹¹

Również pierwszy drugorzędowy punkt końcowy, obejmujący zgon ze wszystkich przyczyn, zawał mięśnia sercowego oraz udar mózgu, był istotnie zmniejszony w grupie otrzymującej rywaroksaban. Dodatkowa retrospektywna analiza wykazała też nominalnie istotne zmniejszenie wskaźników częstości występowania zakrzepicy w stencie u pacjentów leczonych rywaroksabanem w porównaniu z placebo.¹²

Bezpieczeństwo stosowania

W zakresie bezpieczeństwa stosowania zaobserwowano, że wskaźniki częstości występowania dla głównego kryterium bezpieczeństwa – poważnych krwawień TIMI niezwiązanych z zabiegiem pomostowania aortalno-wieńcowego (non-CABG TIMI major bleeding events) – były wyższe u pacjentów leczonych rywaroksabanem niż u pacjentów otrzymujących placebo. Natomiast wskaźniki częstości występowania takich zdarzeń jak śmiertelne krwawienia, niedociśnienie wymagające leczenia dożylnymi lekami inotropowymi oraz zabiegi chirurgiczne z powodu trwającego krwawienia były porównywalne między grupami otrzymującymi rywaroksaban i placebo.¹³