Działania niepożądane rywaroksabanu

Bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu zostało dokładnie ocenione w trzynastu kluczowych badaniach klinicznych fazy III. Łącznie produkt podawano 69 608 dorosłym pacjentom w dziewiętnastu badaniach fazy III oraz 412 pacjentom pediatrycznym w dwóch badaniach fazy II i jednym badaniu fazy III. Profil bezpieczeństwa leku został ustalony na podstawie danych z badań klinicznych oraz obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu.¹

Najczęstsze działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących rywaroksaban były różnego rodzaju krwawienia. Wśród nich najczęściej występowały krwawienia z nosa (4,5%) oraz krwotok z przewodu pokarmowego (3,8%). Jest to zgodne z mechanizmem działania leku jako antagonisty czynnika Xa w kaskadzie krzepnięcia.²

Częstość występowania krwawień i niedokrwistości różni się w zależności od wskazania klinicznego. Odsetek pacjentów doświadczających krwawień waha się od 6,8% (w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po aloplastyce stawów) do nawet 39,5% (w leczeniu ŻChZZ u dzieci i młodzieży). Podobnie, częstość występowania niedokrwistości waha się od 0,15 do 5,9% w zależności od wskazania.³

Czynniki ryzyka krwawień

Dla niektórych grup pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, szczególnie u osób z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym i/lub u pacjentów jednocześnie stosujących inne produkty wpływające na hemostazę. Krwawienie menstruacyjne u kobiet stosujących rywaroksaban może mieć większe nasilenie i/lub być dłuższe.⁴

Objawami powikłań krwotocznych mogą być:⁵

• Osłabienie
• Bladość
• Zawroty głowy
• Ból głowy
• Obrzęk niewiadomego pochodzenia
• Duszność
• Wstrząs niewiadomego pochodzenia

W niektórych przypadkach, jako następstwo niedokrwistości obserwowano objawy niedokrwienia mięśnia sercowego, takie jak ból w klatce piersiowej lub dławica piersiowa.⁶

Poważne powikłania krwotoczne

Dla produktu Xanirva zgłaszano znane wtórne powikłania ciężkiego krwawienia, takie jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych i niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji. Oceniając stan każdego pacjenta leczonego lekami przeciwzakrzepowymi, należy zawsze uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku.⁷

Wszystkie działania niepożądane rywaroksabanu

Poniższa tabela zawiera szczegółowe zestawienie wszystkich działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów stosujących rywaroksaban, wraz z ich częstością występowania i klasyfikacją układową:

Należy zwrócić uwagę, że niektóre działania niepożądane mogą być specyficzne dla określonych wskazań klinicznych:<sup data-drug="Xanirva" data-section="Działania niepożądane" title="obserwowane w profilaktyce ŻChZZ u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego. […] obserwowane w leczeniu i profilaktyce nawrotów zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) jako bardzo częste u kobiet w wieku 8

Szczególne zagrożenia związane z krwawieniami

Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie Xanirva może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub organu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Jej objawy podmiotowe, przedmiotowe oraz nasilenie będą różnić się w zależności od miejsca oraz nasilenia lub rozległości krwawienia i/lub niedokrwistości.⁹

W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K (VKA) częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) i niedokrwistość.¹⁰

Monitorowanie krwawień

Oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne.¹¹

Postępowanie w przypadku przedawkowania

Zgłaszano rzadkie przypadki przedawkowania do 1 960 mg. W przypadku przedawkowania należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem powikłań krwotocznych lub innych działań niepożądanych. Ze względu na ograniczone wchłanianie oczekiwany jest efekt pułapowy bez dalszego zwiększania średniej ekspozycji osocza po dawkach supraterapeutycznych 50 mg rywaroksabanu lub powyżej.¹²

Dostępny jest specyficzny środek odwracający działanie rywaroksabanu (andeksanet alfa), który znosi jego farmakodynamiczne działanie. W razie przedawkowania rywaroksabanu, aby zmniejszyć wchłanianie można rozważyć zastosowanie węgla aktywnego.¹³

Postępowanie w przypadku krwawienia

W przypadku wystąpienia powikłania krwotocznego u pacjenta otrzymującego rywaroksaban, należy opóźnić podanie kolejnej dawki rywaroksabanu lub należy przerwać leczenie, w zależności od sytuacji klinicznej. Okres półtrwania rywaroksabanu wynosi około 5 do 13 godzin.¹⁴

Metody opanowania krwawienia

Postępowanie należy dostosować indywidualnie według stopnia ciężkości i umiejscowienia krwotoku. W razie potrzeby można zastosować odpowiednie leczenie objawowe:¹⁵

1. Ucisk mechaniczny (np. w ciężkim krwawieniu z nosa)
2. Hemostaza chirurgiczna z procedurami opanowania krwawienia
3. Podawanie płynów i zastosowanie wsparcia hemodynamicznego
4. Przetoczenie produktów krwiopochodnych:
   • Koncentrat krwinek czerwonych lub świeżo mrożone osocze (w zależności od powiązanej niedokrwistości lub koagulopatii)
   • Płytki krwi

Specyficzne środki odwracające działanie rywaroksabanu

Jeśli pomimo zastosowania powyższych środków nie uda się powstrzymać krwawienia, należy rozważyć podanie:¹⁶

• Specyficznego inhibitora czynnika Xa, odwracającego działanie rywaroksabanu (andeksanet alfa)
• Specjalnego prokoagulacyjnego środka odwracającego, takiego jak:
  • Koncentrat czynników zespołu protrombiny (PCC)
  • Koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny (aPCC)
  • Rekombinowany czynnik VIIa (r-FVIIa)

Należy pamiętać, że dostępne jest bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne w stosowaniu tych produktów leczniczych u pacjentów przyjmujących rywaroksaban. W przypadku wystąpienia poważnych krwawień zaleca się, w zależności od dostępności na szczeblu lokalnym, konsultację ze specjalistą ds. krzepnięcia krwi.¹⁷

Środki nieskuteczne w odwracaniu działania rywaroksabanu

Należy pamiętać, że siarczan protaminy i witamina K nie powinny wpływać na przeciwzakrzepowe działanie rywaroksabanu. Istnieją ograniczone doświadczenia z kwasem traneksamowym i nie ma doświadczeń z kwasem aminokapronowym oraz aprotyniną u pacjentów przyjmujących rywaroksaban. Nie ma ani podstaw naukowych ani doświadczenia, które potwierdzałyby korzyści z zastosowania leku przeciwkrwotocznego o działaniu ogólnym, desmopresyny, u pacjentów przyjmujących rywaroksaban. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, rywaroksaban raczej nie będzie ulegał dializie.¹⁸

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.¹⁹