Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban, substancja czynna produktu leczniczego Xanirva, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie terapeutyczne w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych rywaroksabanu, obejmujący procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji leku, a także wpływ różnych czynników na farmakokinetykę substancji.¹

Wchłanianie

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (C_max) w czasie od 2 do 4 godzin po przyjęciu kapsułki. Proces wchłaniania jest niemal całkowity, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka i wynosi 80-100% dla dawek 2,5 mg i 10 mg. Co istotne, przyjmowanie rywaroksabanu w dawkach 2,5 mg i 10 mg z pokarmem nie wpływa na parametry farmakokinetyczne AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) ani C_max. Dlatego Xanirva w dawce 2,5 mg i 10 mg w postaci kapsułek może być przyjmowana zarówno w trakcie posiłku, jak i niezależnie od niego.²

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje charakterystykę prawie liniową w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę. Przy większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem substancji, powodujące zmniejszoną biodostępność i zmniejszony współczynnik wchłaniania wraz ze zwiększaniem dawki. Zjawisko to jest bardziej wyraźne w stanie na czczo niż po posiłku. Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu określa się jako umiarkowaną, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%.³

Wpływ miejsca uwalniania w przewodzie pokarmowym

Miejsce uwalniania rywaroksabanu w przewodzie pokarmowym ma istotny wpływ na jego wchłanianie. Badania wykazały zmniejszenie AUC i C_max odpowiednio o 29% i 56% w porównaniu z tabletką, gdy granulat rywaroksabanu był uwalniany w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja jest jeszcze bardziej zredukowana, gdy substancja jest uwalniana w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, gdyż może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i niższej ekspozycji na lek.⁴

Biodostępność porównawcza

Dostępność biologiczna (AUC i C_max) była porównywalna dla Xanirva 20 mg podawanego doustnie w postaci kapsułki, której zawartość wymieszano z przecierem jabłkowym, z produktem referencyjnym Xarelto 20 mg podawanym w postaci rozgniecionej tabletki, również wymieszanej z przecierem jabłkowym. Uwzględniając przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki dostępności biologicznej z tego badania mają prawdopodobnie zastosowanie również dla mniejszych dawek substancji.⁵

Dystrybucja

Rywaroksaban wykazuje wysokie wiązanie z białkami osocza u ludzi, wynoszące około 92% do 95%, przy czym wiąże się głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest określana jako umiarkowana, a V_ss (objętość dystrybucji w stanie równowagi) wynosi około 50 litrów.⁶

Metabolizm i eliminacja

Proces eliminacji rywaroksabanu z organizmu przebiega wielotorowo. Około 2/3 podanej dawki ulega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki rywaroksabanu w formie niezmienionego związku jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.⁷

Szlaki metaboliczne

Rywaroksaban jest metabolizowany przez kilka szlaków enzymatycznych, w tym przez CYP3A4, CYP2J2 oraz w procesach niezależnych od cytochromu P450. Główne mechanizmy biotransformacji obejmują oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydrolizę wiązań amidowych. Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (glikoproteiny P) oraz białka Bcrp (ang. breast cancer resistance protein). Istotne jest, że w ludzkim osoczu głównym związkiem jest niezmieniony rywaroksaban, a w krążeniu nie występują metabolity główne ani aktywne.⁸

Klirens i okres półtrwania

Klirens ogólnoustrojowy rywaroksabanu wynosi około 10 l/h, co klasyfikuje go jako substancję o małym klirensie. Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania, a eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób oraz od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Płeć

Badania nie wykazały żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy mężczyznami i kobietami.¹⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwowano większe stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z młodszymi osobami. Średnie wartości AUC były około 1,5-krotnie większe, co wynika głównie ze zmniejszonego (pozornego) klirensu całkowitego i nerkowego. Pomimo tych różnic, modyfikacja dawkowania u osób starszych nie jest konieczna.¹¹

Wpływ masy ciała

Skrajne wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) wykazują jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Modyfikacja dawkowania w zależności od masy ciała nie jest wymagana.¹²

Różnice między grupami etnicznymi

Nie wykazano istotnych klinicznie różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej czy chińskiej.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka i farmakodynamika rywaroksabanu zmieniają się w zależności od stopnia zaburzenia czynności wątroby:

• U pacjentów z marskością przebiegającą z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh) wykazano jedynie niewielkie zmiany farmakokinetyki rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC), porównywalne do odpowiadającej zdrowej grupy kontrolnej.¹⁴
• U pacjentów z marskością i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U tych pacjentów, podobnie jak u osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, obserwowano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.¹⁵
• W porównaniu do zdrowych ochotników, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, podobnie PT był 2,1-krotnie wydłużony. Pacjenci ci byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co przejawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD pomiędzy stężeniem i PT.¹⁶
• Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.¹⁷

Stosowanie produktu Xanirva jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh.¹⁸

Zaburzenia czynności nerek

Ekspozycja na rywaroksaban zwiększa się proporcjonalnie do stopnia zaburzenia czynności nerek, ocenianego na podstawie klirensu kreatyniny:

Powyższe zmiany oznaczają, że zaburzenia czynności nerek prowadzą nie tylko do zwiększonego stężenia rywaroksabanu w osoczu, ale także do nasilenia jego efektów farmakodynamicznych. Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min.¹⁹

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie ulegał dializie. Nie zaleca się stosowania produktu Xanirva u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Należy zachować ostrożność, stosując lek u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min.²⁰

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę w profilaktyce zdarzeń zakrzepowych na podłożu miażdżycowym u pacjentów z OZW (Ostry Zespół Wieńcowy), średnia geometryczna stężenia (przedział ufności 90%) w czasie 2-4 godzin oraz około 12 godzin po podaniu (co w przybliżeniu odpowiada maksymalnemu i minimalnemu stężeniu w przerwie między dawkami) wynosiła odpowiednio 47 (13-123) i 9,2 (4,4-18) µg/l.²¹

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu i kilkoma farmakodynamicznymi punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg dwa razy na dobę). Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model Emax. Dla PT na ogół lepszy był model odcięcia liniowego.²²

W zależności od tego, jaki odczynnik zastosowano do określenia PT, otrzymywano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, początkowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 µg/l). Wyniki analiz PK/PD z badań II. i III. fazy były zgodne z wynikami uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.²³

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu dla dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat we wskazaniach OZW (Ostry Zespół Wieńcowy) i CAD/PAD (Choroba Wieńcowa/Choroba Tętnic Obwodowych).²⁴