Właściwości farmakokinetyczne
Voriconazole hameln 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne worykonazolu – przegląd ogólny

Farmakokinetyka worykonazolu charakteryzuje się profilem nieliniowym z powodu wysycania się mechanizmów metabolicznych. Cecha ta przejawia się nieproporcjonalnym wzrostem ekspozycji na lek przy zwiększaniu dawki. Ustalono, że zwiększenie dawki doustnej z 200 mg do 300 mg dwa razy na dobę prowadzi do 2,5-krotnego zwiększenia ekspozycji (AUCτ). Badania przeprowadzone u osób zdrowych oraz pacjentów z grupy ryzyka aspergilozy (głównie z nowotworami złośliwymi układu chłonnego i układu krwiotwórczego) potwierdziły spójny profil farmakokinetyczny, obejmujący szybkie i całkowite wchłanianie, kumulację oraz nieliniową farmakokinetykę.¹

Porównanie ekspozycji przy różnych drogach podania

Porównanie ekspozycji na worykonazol po podaniu doustnym i dożylnym wykazało, że dawka podtrzymująca 200 mg (lub 100 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) podana drogą doustną zapewnia ekspozycję podobną do ekspozycji osiąganej po zastosowaniu dawki dożylnej 3 mg/kg mc. Analogicznie, ekspozycja po podaniu doustnym dawki podtrzymującej 300 mg (lub 150 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) jest zbliżona do osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 4 mg/kg mc.²

Dawka nasycająca i osiąganie stanu stacjonarnego

Zastosowanie dawki nasycającej zgodnie z zalecanymi schematami, zarówno dożylnie jak i doustnie, pozwala na osiągnięcie stężeń w osoczu zbliżonych do stanu stacjonarnego w ciągu 24 godzin. W przypadku braku dawki nasycającej, wielokrotne podawanie worykonazolu dwa razy na dobę prowadzi do jego kumulacji i osiągnięcia stanu stacjonarnego u większości osób w ciągu 6 dni.³

Wchłanianie worykonazolu

Worykonazol charakteryzuje się szybkim i prawie całkowitym wchłanianiem po podaniu drogą doustną. Maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) są osiągane po 1-2 godzinach od przyjęcia leku. Całkowita biodostępność worykonazolu po podaniu doustnym wynosi 96%. Należy jednak zauważyć, że posiłki wysokotłuszczowe mają istotny wpływ na farmakokinetykę leku, zmniejszając Cmax o 34% i AUCτ o 24%. Co ważne, zmiany pH w żołądku nie wpływają na stopień wchłaniania worykonazolu.⁴

Dystrybucja worykonazolu

Objętość dystrybucji worykonazolu w stanie stacjonarnym wynosi 4,6 l/kg, co wskazuje na dobre przenikanie leku do tkanek. Wiązanie z białkami osocza utrzymuje się na poziomie 58%. Istotną z klinicznego punktu widzenia właściwością jest zdolność worykonazolu do przenikania do płynu mózgowo-rdzeniowego, co potwierdzono w badaniu u ośmiu pacjentów, u których wykryto mierzalne stężenia leku we wszystkich analizowanych próbkach.⁵

Metabolizm worykonazolu

Worykonazol podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu przy udziale izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, co zostało potwierdzone w badaniach in vitro. Badania in vivo wykazały, że szczególnie istotną rolę odgrywa izoenzym CYP2C19, który charakteryzuje się polimorfizmem genetycznym. Ta cecha genetyczna prowadzi do znaczącej międzyosobniczej zmienności w farmakokinetyce worykonazolu.⁶

Polimorfizm genetyczny i jego wpływ na metabolizm

W różnych populacjach etnicznych obserwuje się zróżnicowany odsetek osób słabo metabolizujących worykonazol:

• 15-20% populacji Azji to osobnicy słabo metabolizujący
• 3-5% populacji rasy kaukaskiej i czarnej to osobnicy słabo metabolizujący

Badania porównawcze przeprowadzone u zdrowych osób rasy kaukaskiej i Japończyków wykazały, że:

• Osobnicy słabo metabolizujący są narażeni na 4-krotnie większą ekspozycję na worykonazol (AUCτ) w porównaniu z homozygotycznymi osobnikami szybko metabolizującymi
• Heterozygotyczni osobnicy szybko metabolizujący doświadczają 2-krotnie większej ekspozycji na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi osobnikami szybko metabolizującymi

⁷

Metabolity worykonazolu

Głównym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek, który stanowi 72% krążących, znakowanych metabolitów w osoczu. Ten metabolit wykazuje tylko śladowe właściwości grzybobójcze i nie ma znaczącego wpływu na ogólną skuteczność terapeutyczną worykonazolu.⁸

Eliminacja worykonazolu

Worykonazol jest eliminowany głównie poprzez metabolizm wątrobowy, a tylko niewielka ilość (mniej niż 2%) niezmienionego leku jest wydalana z moczem. Stosując radio-znakowany worykonazol stwierdzono, że około 80% radioaktywności jest odzyskiwane w moczu po wielokrotnym podaniu dożylnym i 83% po wielokrotnym podaniu doustnym. Znacząca część (ponad 94%) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin, niezależnie od drogi podania (dożylnej czy doustnej). ^{94 %) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin, zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym.”>9}

Okres półtrwania w fazie eliminacji

Okres półtrwania worykonazolu w końcowej fazie eliminacji zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po podaniu doustnym 200 mg. Należy podkreślić, że ze względu na nieliniową farmakokinetykę worykonazolu, okres półtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji nie jest parametrem użytecznym do przewidywania kumulacji czy eliminacji leku.¹⁰

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ płci na farmakokinetykę

Analiza farmakokinetyki worykonazolu wykazała istotne różnice związane z płcią:

• U zdrowych młodych kobiet (18-45 lat) wartości Cmax i AUCτ były większe odpowiednio o 83% i 113% w porównaniu do wartości obserwowanych u zdrowych młodych mężczyzn w tym samym przedziale wiekowym
• U osób w podeszłym wieku (≥65 lat) nie zaobserwowano istotnych różnic w parametrach Cmax i AUCτ między kobietami a mężczyznami

Pomimo tych różnic, w programie klinicznym nie prowadzono dostosowania dawkowania ze względu na płeć, ponieważ profil bezpieczeństwa oraz stężenia worykonazolu w osoczu były podobne u kobiet i mężczyzn. Dlatego nie ma konieczności modyfikacji dawki w zależności od płci.¹¹

Wpływ wieku na farmakokinetykę

Badania farmakokinetyczne z wielokrotnymi doustnymi dawkami worykonazolu wykazały, że:

• U zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥65 lat) średnie wartości Cmax i AUCτ były większe odpowiednio o 61% i 86% w porównaniu do wartości obserwowanych u zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat)
• Nie wykazano istotnych różnic dotyczących Cmax i AUCτ pomiędzy zdrowymi kobietami w podeszłym wieku (≥65 lat) a zdrowymi młodymi kobietami (18-45 lat)

W badaniach klinicznych nie wprowadzono dostosowania dawkowania ze względu na wiek pacjentów. Pomimo zaobserwowanej zależności między stężeniem leku w osoczu a wiekiem, profil bezpieczeństwa worykonazolu był podobny u pacjentów młodych i w podeszłym wieku. W związku z tym nie ma konieczności dostosowania dawkowania u osób w podeszłym wieku.¹²

Dzieci i młodzież

Zalecana dawka worykonazolu u dzieci i młodzieży została ustalona w oparciu o dane pochodzące z farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niedoborem odporności oraz 26-osobowej grupy młodzieży w wieku od 12 do <17 lat również z niedoborem odporności.<sup data-drug="Voriconazole hameln" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Zalecana dawka u dzieci i młodzieży została ustalona na podstawie danych uzyskanych w farmakokinetycznej analizie populacji u 112 dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z niedoborem odporności i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 13

W ramach oceny farmakokinetyki przeprowadzono:

• Trzy badania farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży, w których oceniano wielokrotne dawki dożylne (3 mg/kg mc., 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc., 7 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę) oraz wielokrotne dawki doustne z wykorzystaniem proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. oraz 200 mg dwa razy na dobę)
• Jedno badanie farmakokinetyczne u młodzieży, w którym oceniano dożylną dawkę nasycającą 6 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę w pierwszym dniu, a następnie dawkę dożylną 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę oraz dawkę doustną w postaci tabletek 300 mg dwa razy na dobę

¹⁴

W populacji pediatrycznej zaobserwowano większy stopień zmienności międzyosobniczej w porównaniu z pacjentami dorosłymi. Porównanie danych farmakokinetycznych między populacją pediatryczną a dorosłą wykazało, że:

• Przewidywana całkowita ekspozycja (AUCτ) u dzieci po podaniu dożylnej dawki nasycającej 9 mg/kg mc. była porównywalna z ekspozycją u dorosłych po dożylnej dawce nasycającej 6 mg/kg mc.
• Ekspozycja całkowita u dzieci po podaniu dożylnym dawek podtrzymujących 4 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę była porównywalna z ekspozycją u dorosłych po dożylnym podaniu dawek 3 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę.
• Przewidywana ekspozycja całkowita u dzieci po doustnej dawce podtrzymującej 9 mg/kg mc. (maksymalnie 350 mg) dwa razy na dobę była porównywalna z ekspozycją u dorosłych po dawce doustnej 200 mg dwa razy na dobę.
• Dawka dożylna 8 mg/kg mc. worykonazolu zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka doustna 9 mg/kg mc.

¹⁵

Większe dawki podtrzymujące zalecane u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi są uzasadnione zwiększoną zdolnością eliminacji leku w tej grupie wiekowej, wynikającą z większego stosunku masy wątroby do masy ciała. Należy jednak pamiętać, że u dzieci z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku biodostępność po podaniu doustnym może być obniżona. W takich przypadkach zaleca się podawanie worykonazolu drogą dożylną.¹⁶

Interesujące obserwacje dotyczą ekspozycji na worykonazol w grupie młodzieży:

• U większości młodzieży ekspozycja na worykonazol była porównywalna do ekspozycji u pacjentów dorosłych otrzymujących lek w takim samym schemacie dawkowania.
• U młodszej młodzieży o małej masie ciała obserwowano mniejszą ekspozycję na worykonazol w porównaniu do dorosłych, co sugeruje, że ta podgrupa może metabolizować lek w sposób bardziej zbliżony do dzieci niż dorosłych.
• Na podstawie analizy farmakokinetycznej ustalono, że młodzież w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała mniejszej niż 50 kg powinna otrzymywać dawki worykonazolu przewidziane dla dzieci.

¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z prawidłową funkcją nerek hydroksypropylobetadeks (składnik produktu dożylnego worykonazol) charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania wynoszącym od 1 do 2 godzin i nie wykazuje akumulacji po kolejnych dawkach dobowych. U osób zdrowych oraz pacjentów z łagodną lub ostrą niewydolnością nerek większość (>85%) dawki 8 g hydroksypropylobetadeksu jest eliminowana. ^{85 %) dawka wynosi 8 g hydroksypropylobetadeksu.”>18}

W przypadku pacjentów z niewydolnością nerek obserwuje się następujące zmiany w farmakokinetyce hydroksypropylobetadeksu:

• U osób z łagodną niewydolnością nerek okres półtrwania wzrasta około dwukrotnie w porównaniu z wartością normalną
• U osób z umiarkowaną niewydolnością nerek okres półtrwania wzrasta około czterokrotnie
• U osób z ostrą niewydolnością nerek okres półtrwania wzrasta około sześciokrotnie

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek kolejne infuzje mogą prowadzić do akumulacji hydroksypropylobetadeksu aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego. Warto podkreślić, że hydroksypropylobetadeks może być skutecznie usuwany przez hemodializę, z klirensem wynoszącym 37,5 ± 24 mL/min.¹⁹

Zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mają istotny wpływ na farmakokinetykę worykonazolu:

• Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 200 mg, AUC było o 233% większe u pacjentów z łagodną do umiarkowanej marskością wątroby (Child-Pugh A i B) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby
• Wiązanie worykonazolu z białkami osocza nie było zależne od stopnia upośledzenia czynności wątroby

²⁰

W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami wykazano, że AUCτ u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (Child-Pugh B) otrzymujących dawkę podtrzymującą 100 mg dwa razy na dobę było podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę. Należy zaznaczyć, że brakuje danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężką marskością wątroby (Child-Pugh C).²¹