Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania worykonazolu

Stosowanie worykonazolu wymaga szczególnej uwagi ze względu na szereg potencjalnych zagrożeń i działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas terapii. Niniejszy artykuł przedstawia kompleksowe informacje na temat środków ostrożności, które należy podjąć podczas leczenia pacjentów worykonazolem.¹

Ograniczenia dotyczące terapii

Czas stosowania worykonazolu w postaci dożylnej nie powinien przekraczać 6 miesięcy ze względu na potencjalne zagrożenia związane z długotrwałą ekspozycją na lek. Długotrwałe leczenie worykonazolem (powyżej 180 dni) wymaga dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, a lekarze powinni rozważyć możliwość ograniczenia ekspozycji na lek.²

Nadwrażliwość

Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu worykonazolu pacjentom z nadwrażliwością na inne leki z grupy azoli. Przed rozpoczęciem terapii należy dokładnie zebrać wywiad alergologiczny.³

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Stosowanie worykonazolu wiąże się z ryzykiem wydłużenia odstępu QTc. W rzadkich przypadkach odnotowano wystąpienie zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów ze zidentyfikowanymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza kardiotoksyczna chemioterapia, kardiomiopatia, hipokaliemia oraz jednoczesne stosowanie leków mogących powodować wydłużenie odstępu QTc.⁴

Worykonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca:

• Wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc
• Kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca
• Bradykardia zatokowa
• Objawowe arytmie
• Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc⁵

Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane i korygowane przed rozpoczęciem oraz podczas terapii worykonazolem. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, którym podawano pojedynczą dawkę worykonazolu do czterokrotnie większą niż zalecana dawka dobowa, nie zaobserwowano wydłużenia odstępu QTc powyżej istotnej klinicznie wartości 500 ms.⁶

Reakcje związane z infuzją dożylną

Podczas podawania dożylnej postaci worykonazolu obserwowano reakcje związane z infuzją, przede wszystkim uderzenia gorąca i nudności. W zależności od nasilenia objawów należy rozważyć przerwanie leczenia.⁷

Hepatotoksyczność

W badaniach klinicznych obserwowano przypadki ciężkich reakcji ze strony wątroby podczas leczenia worykonazolem. Odnotowano przypadki zapalenia wątroby, cholestazy i piorunującej niewydolności wątroby, włącznie z przypadkami zakończonymi zgonem. Reakcje te występowały głównie u pacjentów z poważnymi chorobami współistniejącymi, szczególnie z nowotworami układu krwiotwórczego.⁸

Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały również u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby zwykle ustępowały po zaprzestaniu terapii.⁹

Monitorowanie czynności wątroby

Pacjenci otrzymujący worykonazol wymagają dokładnego monitorowania pod kątem hepatotoksyczności. Należy wykonać ocenę laboratoryjną czynności wątroby (szczególnie testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu terapii. Jeśli leczenie jest kontynuowane, a wyniki testów czynności wątroby nie zmieniają się, częstość badań można zmniejszyć do jednego badania miesięcznie.¹⁰

W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników testów czynności wątroby, należy przerwać leczenie worykonazolem, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia. Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych.¹¹

Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne

Fototoksyczność

Leczenie worykonazolem wiązało się z występowaniem reakcji fototoksycznych, w tym takich jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria. Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, unikali bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne i stosowali odpowiednie środki ochronne podczas terapii worykonazolem:¹²

• Noszenie odzieży chroniącej przed światłem słonecznym
• Stosowanie preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony (SPF)

Należy pamiętać o potencjalnie zwiększonym ryzyku wystąpienia reakcji skórnych i/lub toksyczności skórnej podczas jednoczesnego stosowania leków fotouczulających (np. metotreksatu).¹³

Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC)

U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano przypadki raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena), szczególnie w trakcie długotrwałej terapii. Część pacjentów z rakiem kolczystokomórkowym skóry donosiła o wcześniejszych reakcjach fototoksycznych.¹⁴

W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy:

• Zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej
• Rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych
• Skierować pacjenta do dermatologa

Jeśli leczenie worykonazolem jest kontynuowane mimo wystąpienia fototoksyczności, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania worykonazolu.¹⁵

Ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR)

U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, w tym:

• Zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ)
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN)
• Osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)

Pacjent, u którego wystąpi wysypka, powinien być ściśle monitorowany, a jeśli zmiany postępują, leczenie worykonazolem należy przerwać.¹⁶

Działania niepożądane dotyczące nadnerczy

U pacjentów otrzymujących leki z grupy azoli, w tym worykonazol, zgłaszano odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy. Przypadki te odnotowano zarówno u pacjentów leczonych azolami w skojarzeniu z kortykosteroidami, jak i w monoterapii.¹⁷

U pacjentów nieprzyjmujących kortykosteroidów niedoczynność nadnerczy związana jest z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole. Natomiast u pacjentów stosujących kortykosteroidy, worykonazol może hamować ich metabolizm przez CYP3A4, co prowadzi do nadmiaru kortykosteroidów i supresji nadnerczy.¹⁸

U pacjentów stosujących worykonazol w skojarzeniu z kortykosteroidami zgłaszano również przypadki zespołu Cushinga, z następczą niedoczynnością nadnerczy lub bez niej. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po przerwaniu stosowania worykonazolu.¹⁹

Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną.²⁰

Reakcje niepożądane dotyczące widzenia

Podczas terapii worykonazolem zgłaszano przedłużone zdarzenia niepożądane dotyczące widzenia, w tym:

• Niewyraźne widzenie
• Zapalenie nerwu wzrokowego
• Tarczę zastoinową²¹

Zaburzenia czynności nerek

U ciężko chorych pacjentów leczonych worykonazolem obserwowano ostre zaburzenia czynności nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem często otrzymują jednocześnie nefrotoksyczne produkty lecznicze i mają współistniejące schorzenia, które mogą prowadzić do pogorszenia czynności nerek.²²

Monitorowanie czynności nerek

Pacjentów należy monitorować pod kątem rozwoju nieprawidłowej czynności nerek. Postępowanie powinno obejmować ocenę laboratoryjną ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy krwi.²³

Monitorowanie czynności trzustki

Pacjenci z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych – HSCT) powinni podlegać ścisłej kontroli podczas leczenia worykonazolem. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi.²⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności worykonazolu u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Worykonazol jest wskazany u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano zwiększoną częstość występowania podwyższonej aktywności enzymów wątrobowych. Dlatego funkcję wątroby należy monitorować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych.²⁵

Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania oraz bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.²⁶

U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa niż u dorosłych. Ze względu na zgłaszane przypadki rozwoju raka kolczystokomórkowego skóry, u dzieci i młodzieży uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. W przypadku dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia.²⁷

Interakcje lekowe – specjalne ostrzeżenia

Podczas stosowania worykonazolu występuje ryzyko wielu istotnych interakcji lekowych, które mogą wymagać modyfikacji dawkowania, ścisłego monitorowania lub unikania jednoczesnego stosowania niektórych leków:

Fenytoina

Jednoczesne stosowanie fenytoiny (substrat dla CYP2C9 i silny induktor CYP450) i worykonazolu wymaga ścisłego monitorowania stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko.²⁸

Glasdegib

Jednoczesne stosowanie worykonazolu z glasdegibem (substrat CYP3A4) może zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częste monitorowanie EKG.²⁹

Inhibitory kinazy tyrozynowej

Jednoczesne stosowanie worykonazolu z inhibitorami kinazy tyrozynowej metabolizowanymi przez CYP3A4 może zwiększyć stężenie inhibitora kinazy tyrozynowej w osoczu oraz ryzyko działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i dokładną obserwację kliniczną pacjenta.³⁰

Efawirenz

Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z efawirenzem (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4), należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawkę efawirenzu należy zmniejszyć do 300 mg na dobę.³¹

Ryfabutyna

Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny (silny induktor CYP450) konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko.³²

Rytonawir

Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4) w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie worykonazolu u pacjenta.³³

Ewerolimus

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu (substrat CYP3A4 oraz P-gp), ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji.³⁴

Metadon

Stężenie metadonu po jednoczesnym zastosowaniu z worykonazolem zwiększa się. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu.³⁵

Krótko działające opioidy

Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki. Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie oraz badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC0-∞ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania reakcji niepożądanych związanych z opioidami, w tym dłuższy okres monitorowania oddechu.³⁶

Długo działające opioidy

Należy rozważyć redukcję dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem. Konieczne może być częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami.³⁷

Flukonazol

U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie Cmax oraz AUCτ worykonazolu. Nie określono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogącej wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu.³⁸

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Zawartość sodu

Produkt leczniczy zawiera 88,74 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 4,44% maksymalnej zalecanej przez WHO 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Maksymalna dzienna dawka tego produktu odpowiada 26,62% zalecanej przez WHO maksymalnej dziennej dawki sodu 2 g u osób dorosłych i uważa się, że wykazuje wysoki poziom sodu.³⁹

Hydroksypropylobetadeks

Produkt leczniczy zawiera 2 400 mg cyklodekstryny w każdej fiolce, co odpowiada 120 mg/mL po rozpuszczeniu w 20 mL klarownego koncentratu. Cyklodekstryny są substancjami pomocniczymi, które mogą wpływać na właściwości (takie jak toksyczność lub przenikanie przez skórę) substancji czynnej lub innych leków.⁴⁰

U dzieci w wieku poniżej 2 lat dolne działanie kłębuszkowe może chronić przed toksycznością nerek, ale może prowadzić do zwiększenia stężenia cyklodekstryn we krwi. U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek może wystąpić kumulacja cyklodekstryn.⁴¹