Właściwości farmakodynamiczne leku worykonazolu

Worykonazol, składnik aktywny leku Voriconazole hameln, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwgrzybiczych działających ogólnie – pochodnych triazolu (kod ATC: J02AC03). Jest to lek o szerokim spektrum działania, wykazujący aktywność przeciwgrzybiczą wobec wielu patogenów grzybiczych, w tym tych opornych na inne preparaty przeciwgrzybicze.¹

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania worykonazolu polega na hamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, co stanowi istotny etap biosyntezy ergosteroli w komórkach grzybów. Skutkiem tego procesu jest postępująca utrata ergosteroli w błonie komórkowej grzybów, co prawdopodobnie odpowiada za przeciwgrzybicze działanie leku. Istotny jest fakt, że worykonazol wykazuje znacznie większą selektywność wobec cytochromów P450 grzybów niż cytochromów P450 ssaków, co przekłada się na korzystny profil bezpieczeństwa leku.²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Analiza wyników 10 badań terapeutycznych wykazała, że mediana średnich i maksymalnych stężeń worykonazolu w osoczu u poszczególnych uczestników badania wynosiła odpowiednio 2 425 ng/ml (rozstęp kwartylny 1 193 do 4 380 ng/ml) i 3 742 ng/ml (rozstęp kwartylny 2 027 do 6 302 ng/ml). Nie wykazano dodatniej korelacji pomiędzy średnim, maksymalnym czy minimalnym stężeniem worykonazolu w osoczu a skutecznością leku w leczeniu zakażeń grzybiczych. Natomiast analizy farmakokinetyczno-farmakodynamiczne potwierdziły związek pomiędzy stężeniami worykonazolu w osoczu a nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby oraz zaburzeniami widzenia.³

Spektrum działania przeciwgrzybiczego in vitro

Badania in vitro wykazały, że worykonazol charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwgrzybiczego. Lek wykazuje silne działanie na gatunki z rodzaju Candida, w tym szczepy oporne na flukonazol (C. krusei, C. glabrata i C. albicans). Ponadto worykonazol wykazuje działanie grzybobójcze wobec wszystkich przebadanych gatunków Aspergillus.⁴

Worykonazol jest również aktywny wobec pojawiających się od niedawna patogenów grzybiczych, w tym Scedosporium i Fusarium, które wykazują ograniczoną wrażliwość na inne dostępne leki przeciwgrzybicze. Badania in vitro wykazały działanie worykonazolu na izolowane klinicznie szczepy Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora i Histoplasma capsulatum, przy czym większość szczepów była hamowana przez stężenia worykonazolu w zakresie od 0,05 do 2 μg/ml.⁵

Działanie przeciwgrzybicze wykazano również in vitro wobec szczepów Curvularia i Sporothrix, jednak kliniczne znaczenie tego faktu nie jest w pełni poznane.⁶

Stężenia graniczne

Aktywność worykonazolu wobec najczęstszych patogenów grzybiczych u ludzi, takich jak C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei, zwykle charakteryzuje się wartością minimalnego stężenia hamującego (MIC) poniżej 1 mg/l. Należy jednak zauważyć, że działanie in vitro worykonazolu na poszczególne gatunki Candida nie jest jednakowe. Szczególnie w przypadku C. glabrata, wartości MIC worykonazolu wobec szczepów opornych na flukonazol są proporcjonalnie większe niż wobec szczepów wrażliwych na flukonazol.⁷

Przed wdrożeniem leczenia zaleca się pobranie materiału na posiew i inne istotne badania laboratoryjne (serologiczne i histopatologiczne). Terapię można rozpocząć przed uzyskaniem wyników posiewu i badań laboratoryjnych, a następnie po ich otrzymaniu odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze.⁸

Wartości MIC mogą być interpretowane na podstawie kryteriów stężenia granicznego ustalonego przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST).⁹

Poniższa tabela przedstawia stężenia graniczne EUCAST dla oceny wrażliwości różnych szczepów grzybów na worykonazol (wersja 10.0, ważna od 2020-02-04):

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Spektrum klinicznej skuteczności

Skuteczność kliniczna worykonazolu (określana jako całkowita lub częściowa odpowiedź na leczenie) została potwierdzona w przypadkach zakażeń licznymi gatunkami grzybów patogennych, w tym:

• Aspergillus spp., w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans;
• Candida spp., w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, a także niektórych zakażeń C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii;
• Scedosporium spp., w tym S. apiospermum i S. prolificans;
• Fusarium spp.

¹⁰

Dodatkowo odnotowano korzystną odpowiedź na leczenie worykonazolem w pojedynczych przypadkach zakażeń innymi patogenami grzybiczymi, takimi jak:

• Alternaria spp.
• Blastomyces dermatitidis
• Blastoschizomyces capitatus
• Cladosporium spp.
• Coccidioides immitis
• Conidiobolus coronatus
• Cryptococcus neoformans
• Exserohilum rostratum
• Exophiala spinifera
• Fonsecaea pedrosoi
• Madurella mycetomatis
• Paecilomyces lilacinus
• Penicilium spp. (w tym P. marneffei)
• Phialophora richardsiae
• Scopulariopsis brevicaulis
• Trichosporon spp. (w tym T. beigelli)

¹¹

Skuteczność w zakażeniach Aspergillus

Skuteczność i wydłużenie życia po zastosowaniu worykonazolu w porównaniu z amfoterycyną B w postaci konwencjonalnej w leczeniu ostrej inwazyjnej aspergilozy wykazano w otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu obejmującym 277 pacjentów z osłabioną odpornością, leczonych przez okres 12 tygodni.¹²

Worykonazol podawano dożylnie w dawce nasycającej 6 mg/kg mc. co 12 godzin przez pierwsze 24 godziny, następnie leczenie kontynuowano dawką podtrzymującą 4 mg/kg mc. co 12 godzin przez co najmniej 7 dni. Następnie terapię można było kontynuować w formie doustnej w dawce 200 mg co 12 godzin. Średni czas trwania terapii worykonazolem w postaci dożylnej wynosił 10 dni (przedział 2-85 dni), a w postaci doustnej 76 dni (przedział 2-232 dni).¹³

Pozytywną, całkowitą odpowiedź na leczenie (całkowita lub częściowa regresja objawów przedmiotowych i podmiotowych, w tym radiograficznych, bronchoskopowych, obecnych w punkcie początkowym) obserwowano u 53% pacjentów leczonych worykonazolem w porównaniu do 31% pacjentów leczonych amfoterycyną B. Wskaźnik 84-dniowy przeżycia pacjentów leczonych worykonazolem był statystycznie istotnie wyższy niż pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wykazano klinicznie i statystycznie istotną korzyść wynikającą ze stosowania worykonazolu zarówno w odniesieniu do czasu do wystąpienia zgonu, jak i okresu do przerwania podawania leku z powodu toksyczności.¹⁴

Badanie to potwierdziło wyniki wcześniejszych, prospektywnych badań, w których obserwowano poprawę u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiastującymi złe rokowanie, takimi jak choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, a w szczególności zakażenia mózgu (zwykle związane z prawie 100% śmiertelnością).¹⁵

Badania kliniczne obejmowały przypadki aspergilozy mózgu, zatok, aspergilozy płucnej i rozsianej u pacjentów po przeszczepieniu szpiku i narządów miąższowych, z nowotworami układu krwiotwórczego, rakiem i AIDS.¹⁶

Skuteczność w kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii

Skuteczność worykonazolu w pierwotnym leczeniu kandydemii wykazano w otwartym badaniu porównawczym ze schematem leczenia obejmującym amfoterycynę B, po której podawano flukonazol. Do badania włączono 370 pacjentów (w wieku powyżej 12 lat) bez towarzyszącej neutropenii, z udokumentowaną kandydemią, z czego 248 pacjentów leczono worykonazolem.¹⁷

Z grupy pacjentów leczonych worykonazolem 9 osób miało ponadto udowodnione mykologicznie zakażenie tkanek głęboko położonych, a w grupie leczonej amfoterycyną B, a następnie flukonazolem – 5 osób. Z badania wykluczono pacjentów z niewydolnością nerek. Średni czas badania wynosił w obydwu grupach 15 dni.¹⁸

W pierwotnej analizie, przeprowadzonej przez komitet opracowujący dane (DRC), którego członkowie nie znali zastosowanego leczenia, za prawidłową odpowiedź uznano ustąpienie/poprawę wszystkich przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia wraz z eradykacją szczepu Candida z krwi i zakażonych tkanek głęboko położonych w 12 tygodniu po zakończeniu terapii (ZT). Pacjentów, u których nie dokonano oceny w 12 tygodniu po ZT, uznano za nie odpowiadających na zastosowane leczenie. W tej analizie w obu grupach badanych reakcję na leczenie zaobserwowano u 41% pacjentów.¹⁹

W analizie wtórnej, w której wykorzystano ocenę DRC w ostatnim możliwym punkcie czasowym (ZT lub 2, 6 lub 12 tygodni po ZT), odpowiedź na leczenie w grupie leczonej worykonazolem i w grupie leczonej amfoterycyną B, po której podawano flukonazol, obserwowano odpowiednio u 65% i 71% pacjentów.²⁰

Ocena wyników we wszystkich punktach czasowych przedstawia się następująco:

Skuteczność w ciężkich, opornych na leczenie zakażeniach Candida

Badanie objęło 55 pacjentów z ciężkim, uogólnionym, opornym na leczenie zakażeniem Candida (w tym kandydemią, rozsianą i innymi inwazyjnymi kandydozami), u których uprzednie leczenie przeciwgrzybicze, szczególnie flukonazolem, nie było skuteczne. Korzystną odpowiedź na leczenie worykonazolem obserwowano u 24 pacjentów (u 15 całkowitą, u 9 częściową).²¹

W przypadku opornych na flukonazol zakażeń gatunkami innymi niż C. albicans, poprawę obserwowano u 3/3 pacjentów zakażonych C. krusei (całkowita odpowiedź) i 6/8 pacjentów zakażonych C. glabrata (5 odpowiedzi całkowitych, 1 częściowa). Dane o skuteczności klinicznej były poparte ograniczonymi danymi o lekowrażliwości.²²

Skuteczność w zakażeniach Scedosporium i Fusarium

Worykonazol wykazał skuteczność wobec następujących rzadkich patogenów grzybiczych:

Scedosporium spp.: Korzystną odpowiedź na leczenie worykonazolem obserwowano u 16 (6 całkowitą, 10 częściową) z 28 pacjentów zakażonych S. apiospermum i u 2 (częściową) z 7 pacjentów zakażonych S. prolificans. Ponadto korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 1 z 3 pacjentów zakażonych więcej niż jednym drobnoustrojem, w tym Scedosporium spp.²³

Fusarium spp.: 7 z 17 pacjentów było skutecznie leczonych worykonazolem (u 3 uzyskano całkowitą reakcję na leczenie, u 4 – częściową). Z tych siedmiu pacjentów 3 miało zakażenie gałki ocznej, 1 zatok, a 3 – uogólnione zakażenie. Worykonazolem leczono również 4 pacjentów z fuzariozą i innymi współistniejącymi zakażeniami; u 2 z nich uzyskano korzystną odpowiedź na leczenie.²⁴

Należy podkreślić, że większość pacjentów leczonych worykonazolem z powodu wyżej wymienionych, rzadko spotykanych zakażeń nie tolerowała poprzedniego leczenia przeciwgrzybiczego lub wcześniejsza terapia przeciwgrzybicza była nieskuteczna.²⁵

Profilaktyka pierwotna inwazyjnych zakażeń grzybiczych

Skuteczność worykonazolu jako profilaktyki pierwotnej oceniano w otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego. W badaniu porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu.

Pierwszorzędowym punktem końcowym, który uznano za sukces, była możliwość kontynuowania stosowania profilaktycznego badanego leku przez 100 dni po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (bez przerw dłuższych niż 14 dni) oraz przeżycie bez potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego przez 180 dni po przeszczepieniu.²⁶

Zmodyfikowana grupa, wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (MITT), obejmowała 465 pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, wśród których 45% miało ostrą białaczkę szpikową (AML). Spośród wszystkich pacjentów 58% poddano kondycjonowaniu mieloablacyjnemu. Stosowanie profilaktyczne badanego leku rozpoczęto niezwłocznie po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych: 224 pacjentów otrzymywało worykonazol, a 241 pacjentów otrzymywało itrakonazol. Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 96 dni dla worykonazolu i 68 dni dla itrakonazolu.²⁷

Wyniki badania wykazały, że w dniu 180 sukces odnotowano u 48,7% pacjentów w grupie worykonazolu, w porównaniu do 33,2% w grupie itrakonazolu (różnica 16,4%, 95% CI: 7,7-25,1%, p=0,0002). Podobnie większy odsetek sukcesów w grupie worykonazolu odnotowano w dniu 100 (54,0% vs 39,8%, p=0,0006). Worykonazol był również skuteczniejszy w podgrupach pacjentów z ostrą białaczką szpikową oraz pacjentów poddanych kondycjonowaniu mieloablacyjnemu.²⁸

Profilaktyka wtórna inwazyjnych zakażeń grzybiczych

Skuteczność worykonazolu jako profilaktyki wtórnej oceniano w otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym. Pierwszorzędowym punktem końcowym był współczynnik występowania potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych.²⁹

Grupa MITT obejmowała 40 pacjentów z uprzednim inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, w tym 31 pacjentów z aspergilozą, 5 pacjentów z kandydemią i 4 pacjentów z innym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym. Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego worykonazolu w grupie MITT wynosiła 95,5 dnia.³⁰

Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenia grzybicze wystąpiły w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych u 7,5% (3/40) pacjentów, w tym odnotowano jeden przypadek kandydemii, jeden przypadek scedosporiozy (oba były nawrotami uprzedniego inwazyjnego zakażenia grzybiczego) i jeden przypadek zygomikozy. Współczynnik przeżycia w dniu 180 wynosił 80,0% (32/40), a po roku – 70,0% (28/40).³¹

Czas trwania leczenia

W badaniach klinicznych 705 pacjentów leczono worykonazolem dłużej niż 12 tygodni, z czego 164 pacjentów przyjmowało go przez ponad 6 miesięcy.³²

Dzieci i młodzież

Skuteczność worykonazolu u dzieci i młodzieży oceniono w dwóch prospektywnych, otwartych, nieporównawczych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych, obejmujących 53 pacjentów w wieku od 2 do <18 lat.<sup data-drug="Voriconazole hameln" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pięćdziesięcioro troje dzieci w wieku od 2 do 33

Pierwsze badanie objęło 31 pacjentów z możliwą, prawdopodobną lub rozpoznaną inwazyjną aspergilozą (IA), spośród których 14 pacjentów miało rozpoznaną lub prawdopodobną IA i zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT. Drugie badanie objęło 22 pacjentów z inwazyjną kandydozą, w tym kandydemią (ICC) i kandydozą przełyku (EC), wymagających leczenia pierwszego rzutu lub terapii ratunkowej, spośród których 17 pacjentów zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT.³⁴

U pacjentów z IA odsetek odpowiedzi na leczenie po 6 tygodniach wyniósł 64,3% (9/14), przy czym było to 40% (2/5) u pacjentów w wieku od 2 do <12 lat oraz 77,8% (7/9) u pacjentów w wieku od 12 do <18 lat.<sup data-drug="Voriconazole hameln" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z IA odsetek odpowiedzi na leczenie po 6 tygodniach wyniósł 64,3 % (9/14), przy czym było to 40 % (2/5) u pacjentów w wieku od 2 do < 12 lat oraz 77,8 % (7/9) u pacjentów w wieku od 12 do 35

U pacjentów z ICC odsetek odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia terapii (EOT) wyniósł 85,7% (6/7), a dla pacjentów z EC było to 70% (7/10). Odsetek odpowiedzi na leczenie dla obu grup (ICC i EC łącznie) wyniósł 88,9% (8/9) u dzieci w wieku od 2 do <12 lat i 62,5% (5/8) u dzieci w wieku od 12 do <18 lat.<sup data-drug="Voriconazole hameln" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z ICC odsetek odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia terapii (EOT, ang. End of treatment) wyniósł 85,7 % (6/7), a dla pacjentów z EC było to 70 % (7/10). Odsetek odpowiedzi na leczenie dla obu grup (ICC i EC łącznie) wyniósł 88,9 % (8/9) u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat i 62,5 % (5/8) u dzieci w wieku od 12 do 36

Wpływ na odstęp QTc

Przeprowadzono kontrolowane placebo, randomizowane badanie typu crossover z pojedynczym podaniem leku, oceniające wpływ trzech różnych doustnych dawek worykonazolu i ketokonazolu na odstęp QTc u zdrowych ochotników. Średnie, skorygowane względem placebo, wydłużenie odstępu QTc w stosunku do punktu początkowego po podaniu 800 mg, 1 200 mg i 1 600 mg worykonazolu wyniosło odpowiednio 5,1, 4,8 i 8,2 ms, zaś po podaniu 800 mg ketokonazolu 7,0 ms.³⁷

W żadnym przypadku wydłużenie odstępu QTc względem punktu początkowego nie przekroczyło 60 ms. Również u żadnego z uczestników badania wydłużenie odstępu nie przekroczyło istotnego klinicznie pułapu 500 ms, co świadczy o bezpieczeństwie kardiologicznym worykonazolu w tym zakresie.³⁸