Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania winpocetyny

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania winpocetyny oparte są na szeroko zakrojonych badaniach toksykologicznych, obejmujących ocenę toksyczności ostrej, podostrej, przewlekłej oraz wpływ na reprodukcję, a także badania mutagenności i rakotwórczości.¹

Badania toksyczności ostrej

Badania nad toksycznością ostrą winpocetyny przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym na myszach, szczurach i psach. Wyniki wykazały niską toksyczność ostrej substancji czynnej. Warto zaznaczyć, że nie udało się ustalić doustnej dawki LD50 u psów z powodu wymiotów występujących po zastosowaniu dawki przekraczającej 400 mg/kg masy ciała.²

Badania toksyczności podostrej

W badaniach toksyczności podostrej u szczurów po dożylnym podawaniu winpocetyny w dawkach do 8 mg/kg masy ciała przez okres 14 dni nie zaobserwowano żadnych objawów toksycznych. Podobne wyniki uzyskano u psów, którym podawano dożylnie dawki do 5 mg/kg masy ciała przez 28 dni. Dopiero zastosowanie wyższych dawek wywoływało niekorzystne objawy, takie jak wzmożone ślinienie, zwiększoną częstość akcji serca oraz przyspieszony oddech. Na uwagę zasługuje fakt, że szczury dobrze tolerowały nawet stosunkowo wysokie dawki doustne winpocetyny – do 25 mg/kg masy ciała – podawane przez 28 dni.³

Badania toksyczności przewlekłej

Szczególnie istotne są wyniki badań nad toksycznością przewlekłą winpocetyny, prowadzone przez okres przekraczający rok. W tych długoterminowych badaniach nie zaobserwowano patologicznych zmian w stanie klinicznym zwierząt laboratoryjnych ani nieprawidłowości w parametrach laboratoryjnych. U szczurów, którym podawano doustnie winpocetynę w dawce 100 mg/kg masy ciała przez 6 miesięcy, nie stwierdzono żadnych układowych działań toksycznych. Jedynie u psów po podaniu bardzo wysokich dawek – 45 mg/kg masy ciała – wystąpiło obniżone łaknienie i wymioty. Z kolei po dożylnym podawaniu produktu w dawce przekraczającej 5 mg/kg masy ciała przez 90 dni u psów obserwowano następujące działania niepożądane: zmniejszony apetyt, drgawki, przyspieszone tętno i przyspieszony oddech. Co istotne, mimo wystąpienia tych objawów, wyniki badań laboratoryjnych i histologicznych pozostały prawidłowe.⁴

Wpływ na reprodukcję

Przeprowadzone badania wykazały, że winpocetyna nie wywiera szkodliwego wpływu na płodność samców i samic badanych gatunków zwierząt. Jednak doustne podawanie winpocetyny szczurom w okresie ciąży powodowało deformacje, w tym wady rozwojowe płodów, przy ekspozycji na dawki istotne klinicznie w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała. Interesujących wyników dostarczyły badania na królikach, które są gatunkiem metabolicznie bardziej zbliżonym do człowieka niż szczury. U królików śmiertelność zarodkowo-płodowa występowała dopiero przy 15-krotnie wyższym poziomie dawki (300 mg/kg masy ciała/dobę) w porównaniu z dawką powodującą efekty toksyczne u szczurów (20 mg/kg masy ciała/dobę).⁵

Zaobserwowano również, że podawanie wysokich dawek winpocetyny u ciężarnych zwierząt powodowało w niektórych przypadkach krwawienie z łożyska i poronienia, co prawdopodobnie wynikało ze zwiększonego przepływu krwi przez łożysko. Toksyczne działanie winpocetyny na ciężarne zwierzęta nasilało się przy podawaniu preparatu drogą dożylną. Istotne jest, że badania nad toksycznością okołoporodową i poporodową winpocetyny nie wykazały toksycznego wpływu substancji na kolejne pokolenie zwierząt.⁶

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Bezpieczeństwo stosowania winpocetyny potwierdzają również badania dotyczące jej potencjału mutagennego i rakotwórczego. Po zastosowaniu różnych metodologii badawczych stwierdzono, że winpocetyna nie wykazuje działania mutagennego. Ponadto, wyniki długoterminowych badań trwających dwa lata jednoznacznie wskazują, że substancja ta nie posiada właściwości rakotwórczych.⁷

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa przedklinicznego

Dane przedkliniczne dotyczące winpocetyny wskazują na szeroki margines bezpieczeństwa stosowania tej substancji w dawkach terapeutycznych. Toksyczność ostra i przewlekła obserwowana była dopiero przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki stosowane klinicznie. Obserwowane działania toksyczne dotyczyły głównie układu sercowo-naczyniowego i nerwowego. Szczególnej uwagi wymaga potencjalny wpływ na rozwijający się płód, zwłaszcza w świetle obserwowanych wad rozwojowych u szczurów przy dawkach istotnych klinicznie, choć wyniki badań u królików sugerują mniejsze ryzyko dla gatunków o metabolizmie zbliżonym do ludzkiego. Korzystny profil bezpieczeństwa uzupełniają negatywne wyniki badań mutagenności i rakotwórczości.⁸