Właściwości farmakokinetyczne leku Venlafaxine Actavis

Venlafaxine Actavis zawiera chlorowodorek wenlafaksyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu (37,5 mg, 75 mg oraz 150 mg). Właściwości farmakokinetyczne wenlafaksyny charakteryzują się intensywnym metabolizmem, głównie do aktywnego metabolitu O-demetylowenlafaksyny (ODV), co determinuje profil kliniczny leku. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące poszczególnych etapów farmakokinetyki tego leku.^{1}

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

Średnie okresy półtrwania wenlafaksyny wynoszą 5±2 godziny, natomiast dla jej aktywnego metabolitu ODV 11±2 godziny. Stężenia stacjonarne wenlafaksyny i ODV są osiągane stosunkowo szybko – już po 3 dniach regularnego doustnego podawania leku. Zarówno wenlafaksyna, jak i jej aktywny metabolit ODV, wykazują kinetykę liniową w zakresie dawek od 75 do 450 mg na dobę, co oznacza, że wzrost dawki przekłada się na proporcjonalny wzrost stężenia substancji w osoczu.^{2}

Wchłanianie

Biodostępność wenlafaksyny jest wynikiem wydajnego wchłaniania i metabolizmu pierwszego przejścia. Przynajmniej 92% pojedynczej dawki doustnej wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu ulega wchłonięciu, jednak całkowita biodostępność wynosi 40-45% ze względu na metabolizm ogólnoustrojowy. Maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) wenlafaksyny i ODV po podaniu postaci o natychmiastowym uwalnianiu występują odpowiednio po 2 i 3 godzinach.^{3}

W przypadku formy farmaceutycznej o przedłużonym uwalnianiu (Venlafaxine Actavis), maksymalne stężenia wenlafaksyny i ODV w osoczu są osiągane później – odpowiednio po 5,5 i 9 godzinach. Przy podawaniu równoważnych dawek dobowych, postać o przedłużonym uwalnianiu charakteryzuje się wolniejszym wchłanianiem, jednak całkowity stopień wchłaniania jest identyczny jak w przypadku postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Istotne jest, że pokarm nie wpływa na biodostępność wenlafaksyny ani ODV.^{4}

Dystrybucja

Wenlafaksyna i jej aktywny metabolit ODV charakteryzują się niskim stopniem wiązania z białkami osocza – odpowiednio 27% i 30% w zakresie stężeń terapeutycznych. Jest to istotna cecha farmakokinetyczna, wpływająca na mniejsze prawdopodobieństwo interakcji lekowych związanych z wypieraniem z połączeń białkowych. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym dla wenlafaksyny wynosi 4,4±1,6 l/kg, co wskazuje na dobrą dystrybucję leku do tkanek.^{5}

Metabolizm

Wenlafaksyna podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie. Badania zarówno in vitro, jak i in vivo wykazały, że metabolizm wenlafaksyny przebiega dwoma głównymi szlakami:

• Główny szlak poprzez CYP2D6 – prowadzi do powstania O-demetylowenlafaksyny (ODV), która jest głównym aktywnym metabolitem.^{6}
• Uboczny szlak poprzez CYP3A4 – prowadzi do powstania N-demetylowenlafaksyny, metabolitu o mniejszej aktywności.^{7}

Warto podkreślić, że wenlafaksyna jest słabym inhibitorem CYP2D6, natomiast nie hamuje aktywności innych istotnych izoenzymów cytochromu P450, takich jak CYP1A2, CYP2C9 i CYP3A4. Ta właściwość zmniejsza ryzyko interakcji farmakometabolicznych z innymi lekami.^{8}

Eliminacja

Główną drogą eliminacji wenlafaksyny i jej metabolitów jest wydalanie przez nerki. W ciągu 48 godzin około 87% podanej dawki wenlafaksyny jest wydalane z moczem w następujących postaciach:

• 5% jako niezmieniona wenlafaksyna
• 29% jako niesprzężona ODV
• 26% jako sprzężona ODV
• 27% jako inne, uboczne nieaktywne metabolity^{9}

Średni klirens wenlafaksyny w stanie stacjonarnym w osoczu wynosi 1,3±0,6 l/h/kg, natomiast dla ODV – 0,4±0,2 l/h/kg.^{10}

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Badania farmakokinetyczne wykazały, że ani wiek, ani płeć nie mają istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne wenlafaksyny i ODV. Oznacza to, że u pacjentów w podeszłym wieku, jak również u mężczyzn i kobiet, nie jest wymagana rutynowa modyfikacja dawkowania ze względu na te czynniki.^{11}

Polimorfizm genetyczny CYP2D6

Szczególnie istotny wpływ na farmakokinetykę wenlafaksyny ma polimorfizm genetyczny dotyczący izoenzymu CYP2D6. U osób o powolnym metabolizmie z udziałem CYP2D6 stężenie wenlafaksyny w osoczu jest wyższe niż u osób szybko metabolizujących. Jednakże całkowita wartość AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) dla sumy wenlafaksyny i ODV jest podobna w obu grupach, co oznacza, że całkowita ekspozycja na substancje aktywne farmakologicznie jest porównywalna. Z tego względu, u pacjentów z różnym fenotypem CYP2D6 stosuje się ten sam schemat dawkowania wenlafaksyny.^{12}

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce wenlafaksyny i ODV. W przypadku pacjentów z lekkimi (klasa A w skali Child-Pugh) oraz umiarkowanymi (klasa B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby dochodzi do:

• Wydłużenia okresów półtrwania zarówno wenlafaksyny, jak i ODV
• Zmniejszenia klirensu wenlafaksyny i ODV po podaniu doustnym^{13}

Warto zaznaczyć, że obserwowano znaczny stopień zmienności osobniczych w tej grupie pacjentów. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, co należy uwzględnić przy stosowaniu leku w tej populacji.^{14}

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów dializowanych występują znaczące zmiany w parametrach farmakokinetycznych wenlafaksyny i ODV w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek:

Te istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych powodują, że u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów wymagających hemodializy konieczna jest odpowiednia modyfikacja dawkowania wenlafaksyny.^{15}