Właściwości farmakokinetyczne fulwestrantu

Właściwości farmakokinetyczne leku Vastaloma (fulwestrant, 250 mg/5 ml) w postaci roztworu do wstrzykiwań odzwierciedlają złożony proces dystrybucji, metabolizmu i eliminacji substancji czynnej w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące poszczególnych aspektów farmakokinetyki tego preparatu.¹

Wchłanianie

Po domięśniowym podaniu fulwestrantu w postaci roztworu do wstrzykiwań o długotrwałym działaniu, lek jest powoli wchłaniany z miejsca podania. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 5 dniach od podania. Zastosowanie dawki 500 mg pozwala na uzyskanie stałych lub zbliżonych do stałych wartości ekspozycji już w pierwszym miesiącu leczenia. Charakterystyczne parametry farmakokinetyczne dla tej dawki to:²

• AUC: średnio 475 ng.dni/ml (zmienność 33,4%)
• Cmax: średnio 25,1 ng/ml (zmienność 35,3%)
• Cmin: średnio 16,3 ng/ml (zmienność 25,9%)

W stanie stacjonarnym stężenia fulwestrantu w osoczu mieszczą się w stosunkowo wąskim zakresie stężeń, przy czym stężenie maksymalne jest około 3 razy większe niż różnica stężeń w stanie stacjonarnym. Istotną cechą farmakokinetyki fulwestrantu jest proporcjonalna zależność między dawką a ekspozycją w zakresie dawek od 50 do 500 mg po podaniu domięśniowym.³

Dystrybucja

Fulwestrant charakteryzuje się szybką i rozległą dystrybucją w tkankach organizmu. Duża pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss), wynosząca około 3-5 l/kg, wskazuje, że lek znajduje się głównie w przestrzeni pozanaczyniowej. Substancja czynna w znacznym stopniu (99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z frakcjami lipoprotein o różnej gęstości:⁴

• lipoproteiny o bardzo małej gęstości (VLDL)
• lipoproteiny o małej gęstości (LDL)
• lipoproteiny o dużej gęstości (HDL)

W badaniach nie określono wiązania fulwestrantu z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBP), a także nie badano interakcji dotyczących kompetycyjnego mechanizmu wiązania z białkami.⁵

Metabolizm

Metabolizm fulwestrantu nie został w pełni poznany, ale wiadomo, że zachodzi na drodze wielu przemian biologicznych, podobnych do przemian endogennych steroidów. Zidentyfikowane metabolity fulwestrantu obejmują:⁶

• 17-keton
• sulfony
• 3-siarczan
• 3- i 17-glukuroniany

Wszystkie wymienione metabolity wykazują mniejszą lub porównywalną z fulwestrantem aktywność antyestrogenową. Badania z wykorzystaniem ludzkich komórek wątrobowych oraz rekombinowanych ludzkich enzymów wątrobowych wykazały, że CYP 3A4 jest jedynym izoenzymem cytochromu P-450 zaangażowanym w proces oksydacji fulwestrantu w warunkach in vitro. Natomiast w warunkach in vivo główną rolę w metabolizmie leku wydają się odgrywać enzymy nienależące do grupy cytochromu P-450.⁷

Na podstawie badań in vitro można wnioskować, że fulwestrant nie wykazuje działania hamującego na izoenzymy układu cytochromu CYP450.⁸

Eliminacja

Fulwestrant jest wydalany głównie w postaci zmetabolizowanej, przede wszystkim z kałem. Mniej niż 1% leku jest wydalane w moczu. Substancja czynna charakteryzuje się dużym klirensem, wynoszącym 11±1,7 ml/min/kg, co może świadczyć o znaczącym udziale wątroby w procesie eliminacji. Końcowy okres półtrwania (t1/2) po podaniu domięśniowym uzależniony jest przede wszystkim od szybkości wchłaniania i wynosi około 50 dni.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku, masy ciała i rasy

Analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona na danych z badań III fazy wykazała, że nie obserwuje się istotnych różnic w farmakokinetyce fulwestrantu u pacjentek:¹⁰

• w różnym wieku (zakres 33-89 lat)
• o różnej masie ciała (zakres 40-127 kg)
• należących do różnych ras

Zaburzenia czynności nerek

Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają w sposób istotny klinicznie na farmakokinetykę fulwestrantu.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetykę fulwestrantu oceniono w badaniu klinicznym, w którym wzięły udział kobiety z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (grupa A i B według skali Child-Pugh). Uczestniczkom badania podawano pojedynczą dawkę produktu o krótkim działaniu na drodze domięśniowej. W grupie kobiet z zaburzeniami czynności wątroby zaobserwowano około 2,5-krotne zwiększenie parametru AUC w porównaniu do wartości uzyskanych w grupie zdrowych uczestniczek. Przewiduje się, że zwiększona ekspozycja na fulwestrant u pacjentek z tego typu zaburzeniami będzie dobrze tolerowana.¹²

Nie przeprowadzono badań u kobiet z ciężkimi zaburzeniami wątroby (grupa C według skali Child-Pugh).¹³

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę fulwestrantu oceniono także w badaniu klinicznym obejmującym 30 dziewcząt w wieku od 1 do 8 lat z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym związanym z zespołem McCune Albrighta. Pacjentki otrzymywały fulwestrant domięśniowo w dawce 4 mg/kg masy ciała co miesiąc. Parametry farmakokinetyczne w tej grupie wyniosły:¹⁴

• geometryczna mediana (SD) wartości minimalnych stężeń fulwestrantu w osoczu w stanie stacjonarnym (Cmin, ss): 4,2 (0,9) ng/ml
• powierzchnia pola pod krzywą (AUC): 3680 (1020) ng*hr/ml

Pomimo ograniczonej ilości danych, wartości minimalnych stężeń fulwestrantu w stanie stacjonarnym w osoczu u dzieci wydają się odpowiadać wartościom obserwowanym u pacjentów dorosłych.¹⁵

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych