Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania fulwestrantu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa fulwestrantu dostarczają kompleksowych informacji na temat jego profilu toksykologicznego, wpływu na reprodukcję oraz potencjału genotoksycznego i rakotwórczego. Dane te mają istotne znaczenie kliniczne przy stosowaniu leku Vastaloma, 250 mg/5 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

Fulwestrant charakteryzuje się niewielką toksycznością ostrą po podaniu jednorazowym. W badaniach z wielokrotnym podawaniem, zarówno referencyjny produkt leczniczy, jak i fulwestrant w innych postaciach były dobrze tolerowane przez wszystkie badane gatunki zwierząt. W miejscu podania obserwowano jednak reakcje takie jak zapalenie mięśni i ziarniniaki, które przypisywano działaniu substancji pomocniczych. Warto zauważyć, że w badaniach na królikach zapalenie mięśni było bardziej nasilone w miejscu podania fulwestrantu w porównaniu z miejscem podania próbki kontrolnej zawierającej sól fizjologiczną.²

Wpływ antyestrogenowy fulwestrantu

Badania z wielokrotnym domięśniowym podaniem fulwestrantu przeprowadzone na szczurach i psach wykazały, że substancja wywołuje objawy związane z jej działaniem antyestrogenowym. Efekty te obserwowano przede wszystkim w żeńskim układzie rozrodczym oraz w narządach obu płci, wrażliwych na działanie hormonów. Długotrwałe podawanie leku (przez 12 miesięcy) u niektórych psów skutkowało rozwojem zapalenia tętnic obejmującego różne tkanki.³

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach na psach obserwowano wpływ fulwestrantu na układ sercowo-naczyniowy po podaniu doustnym (niewielkie uniesienie odcinka ST w badaniu EKG) oraz po podaniu dożylnym (zahamowanie zatokowe u jednego psa). Istotne jest jednak, że efekty te wystąpiły przy stężeniach leku wielokrotnie przewyższających (Cmax >15 razy) stężenia osiągane u ludzi. W związku z tym, uważa się, że te obserwacje mają niewielkie znaczenie dla bezpieczeństwa klinicznego u pacjentów.^{15 razy). Należy zatem uznać, że w praktyce klinicznej ma to niewielkie znaczenie dla bezpieczeństwa ludzi.”>4}

Potencjał genotoksyczny

Przeprowadzone badania nie wykazały potencjału genotoksycznego fulwestrantu, co stanowi ważną informację w kontekście bezpieczeństwa jego stosowania.⁵

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

Efekty fulwestrantu na reprodukcję i rozwój zarodka/płodu zaobserwowane przy dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych wynikają z jego działania antyestrogenowego. W badaniach na szczurach fulwestrant powodował:⁶

• Odwracalne zmniejszenie płodności samic
• Zmniejszone przeżycie zarodków
• Dystocję (trudności w porodzie)
• Zwiększoną częstość występowania różnych zaburzeń u płodu, w tym patologiczne zgięcie śródstopia

U samic królików otrzymujących fulwestrant obserwowano:⁷

• Poronienia
• Zwiększoną masę łożyska
• Obumieranie zarodków po zagnieżdżeniu
• Zwiększoną liczbę nieprawidłowości u płodów, w tym wsteczne przesunięcie obręczy miednicy i 27. kręgu przedkrzyżowego

Badania potencjału rakotwórczego

Dwuletnie badania rakotwórczości przeprowadzono na szczurach (podanie domięśniowe) i myszach (podanie doustne) z następującymi wynikami:⁸

Szczury (podanie domięśniowe)

Obserwowano zwiększoną częstość występowania:

• Łagodnych ziarniszczaków w jajniku u samic po podaniu dużych dawek (10 mg/szczur/15 dni)
• Nowotworów z komórek Leydiga w jądrach u samców

Myszy (podanie doustne)

Po podaniu dawek 150 mg/kg/dobę i 500 mg/kg/dobę stwierdzono zwiększoną częstość występowania nowotworów sznura płciowego i zrębu jajnika (zarówno łagodnych, jak i złośliwych).

Analizując ekspozycję układową (AUC) przy największych dawkach bez obserwowanego działania (NOEL) w porównaniu do ekspozycji oczekiwanej u ludzi ustalono:⁹

Indukcja obserwowanych nowotworów wiąże się z farmakologicznymi zaburzeniami hormonalnego sprzężenia zwrotnego dla stężenia gonadotropin, spowodowanymi przez antyestrogeny u zwierząt w aktywnej fazie rozrodczej. W związku z tym uznaje się, że wyniki tych badań nie mają bezpośredniego przełożenia na zalecenia dotyczące stosowania fulwestrantu w leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie.¹⁰

Ocena ryzyka dla środowiska

Przeprowadzone badania oceny ryzyka dla środowiska wskazują, że fulwestrant ma potencjał do powodowania działań niepożądanych w środowisku wodnym. Ta informacja jest istotna w kontekście właściwego usuwania niewykorzystanego produktu lub odpadów powstałych po jego zastosowaniu.¹¹