Dawkowanie i sposób podawania leku VasoKINOX

VasoKINOX 450 ppm mol/mol jest gazem medycznym zawierającym tlenek azotu stosowanym w leczeniu nadciśnienia płucnego. Dawkowanie tego preparatu wymaga precyzyjnego dostosowania do stanu klinicznego pacjenta oraz jego wieku, z zachowaniem zasady stosowania najmniejszej skutecznej dawki w celu zminimalizowania potencjalnego działania toksycznego. Kluczowe jest także unikanie nagłego przerwania leczenia z uwagi na ryzyko nawrotu nadciśnienia płucnego.¹

Dawkowanie w Trwałym Nadciśnieniu Płucnym u Noworodka (TNPN)

Leczenie tlenkiem azotu w TNPN powinno odbywać się pod nadzorem lekarza doświadczonego w intensywnej terapii noworodków, wyłącznie w ośrodkach, których personel został odpowiednio przeszkolony w zakresie stosowania systemu dostarczającego tlenek azotu. Terapia powinna być wdrożona dopiero po zoptymalizowaniu wspomagania oddechowego zgodnie z aktualnymi standardami postępowania klinicznego.²

Rekomendowane dawkowanie w TNPN przedstawia się następująco:

• Dawka maksymalna: 20 ppm³
• Dawka początkowa: 20 ppm, rozpoczynana możliwie jak najwcześniej (w ciągu pierwszych 4-24 godzin leczenia)⁴
• Dalsza terapia: stopniowe zmniejszanie dawki do 5 ppm, pod warunkiem utrzymania odpowiedniego utlenowania krwi tętniczej⁵
• Kontynuacja leczenia: utrzymanie terapii na poziomie 5 ppm do momentu poprawy dotlenienia umożliwiającej utrzymanie FiO₂ (ułamka wdychanego tlenu) poniżej 60%⁶

Czas leczenia jest zmienny, ale zazwyczaj nie przekracza czterech dni. Próbę odstawienia należy podjąć, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala. W przypadku niemowląt, u których nie można przerwać podawania tlenku azotu w ciągu 4 dni, wskazane jest przeprowadzenie szczegółowej diagnostyki w kierunku innych chorób.⁷

Dawkowanie w nadciśnieniu płucnym związanym z operacją serca

W przypadku nadciśnienia płucnego związanego z operacją serca, tlenek azotu powinien być stosowany pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w anestezji kardiotorakochirurgicznej oraz intensywnej terapii. Leczenie powinno być prowadzone wyłącznie w ośrodkach torakochirurgicznych, które otrzymały odpowiednie szkolenie w zakresie stosowania systemu dostarczającego tlenek azotu.⁸

VasoKINOX należy stosować dopiero po wyczerpaniu standardowych procedur zachowawczych, jako uzupełnienie innych metod leczenia stosowanych okołooperacyjnie, zawsze pod ścisłą kontrolą hemodynamiki i utlenowania krwi.⁹

Czas trwania leczenia jest zróżnicowany w zależności od choroby pacjenta i stanu jego krążenia płucnego. Tlenek azotu działa szybko – zmniejszenie ciśnienia w tętnicy płucnej i poprawa utlenowania są zauważalne w ciągu 5-20 minut od rozpoczęcia podawania.¹⁰

Jeśli efekty są niewystarczające, dawkę można zwiększyć najwcześniej po 10 minutach obserwacji. Należy rozważyć przerwanie leczenia, jeśli po 30-minutowej terapii próbnej nie będą widoczne korzystne efekty fizjologiczne.¹¹

Podawanie tlenku azotu można rozpocząć w dowolnym momencie okresu okołooperacyjnego. W badaniach klinicznych leczenie zazwyczaj rozpoczynano przed odłączeniem krążenia pozaustrojowego. Typowy czas podawania wynosi 24-48 godzin, choć może zostać wydłużony do 7 dni w warunkach okołooperacyjnych.¹²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność produktu VasoKINOX u wcześniaków urodzonych przed ukończeniem 34. tygodnia ciąży nie zostały ustalone, dlatego nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania dla tej grupy pacjentów. Dane kliniczne dotyczące dawkowania u młodzieży w wieku 12-17 lat są ograniczone.¹³

Odstawianie leku

Ze względu na ryzyko wystąpienia reakcji z odbicia, podawania produktu VasoKINOX nie należy przerywać w nagły sposób. Proces odstawiania leku różni się w zależności od leczonego schorzenia.¹⁴

Odstawianie w Trwałym Nadciśnieniu Płucnym u Noworodka

W przypadku TNPN procedura odstawiania wygląda następująco:

1. Stopniowe zmniejszanie dawki o 1 ppm co 30 minut do jednej godziny z jednoczesnym monitorowaniem utlenowania.¹⁵
2. Jeśli utlenowanie nie zmienia się podczas redukcji dawki do 1 ppm, należy zwiększyć FiO₂ o 10%, a następnie przerwać podawanie tlenku azotu.¹⁶
3. W przypadku obniżenia utlenowania o więcej niż 20%, terapię należy wznowić w dawce 5 ppm, a ponowną próbę odstawienia rozważyć po 12-24 godzinach.¹⁷

Odstawianie w nadciśnieniu płucnym związanym z operacją serca

Odstawianie tlenku azotu po operacji serca powinno rozpocząć się niezwłocznie po ustabilizowaniu się stanu hemodynamicznego, przy jednoczesnym odstawianiu wentylacji i wsparcia inotropowego. Proces ten musi przebiegać stopniowo z jednoczesną ścisłą kontrolą ciśnienia w tętnicy płucnej.¹⁸

Zalecana procedura odstawiania:

1. Stopniowe zmniejszanie dawki do 1 ppm i utrzymanie jej przez co najmniej 30 minut z jednoczesną kontrolą ciśnienia tętniczego krwi (systemowego i płucnego) oraz utlenowania.¹⁹
2. Zakończenie leczenia po okresie obserwacji.²⁰
3. Ponowne próby odstawiania podejmowane są co najmniej co 12 godzin, pod warunkiem stabilnego stanu pacjenta przy stosowaniu niskiej dawki leku.²¹

Zbyt szybkie odstawienie leczenia niesie ryzyko wzrostu ciśnienia w tętnicy płucnej i niestabilności hemodynamicznej (efekt nawrotu). W przypadku wzrostu ciśnienia płucnego po zaprzestaniu stosowania leku, należy ponownie podać tlenek azotu w najmniejszej skutecznej dawce, a kolejne próby odstawienia rozważyć w późniejszym terminie.²²

Sposób podawania

VasoKINOX podaje się dotchawiczo i dooskrzelowo, poprzez wentylację po rozcieńczeniu w mieszance powietrze/tlen. Należy unikać bezpośredniego podawania dotchawiczego ze względu na ryzyko lokalnych uszkodzeń błony śluzowej.²³

Przed rozpoczęciem leczenia należy sprawdzić, czy ustawienia urządzenia podającego odpowiadają stężeniu gazu w butli. Stosowany układ do podawania produktu VasoKINOX powinien zapewniać wdychanie stałego stężenia tlenku azotu niezależnie od rodzaju wentylacji. Czas kontaktu między tlenkiem azotu a tlenem w układzie oddechowym powinien być ograniczony do minimum, aby zredukować ryzyko powstawania toksycznych produktów utleniania.²⁴

Techniki podawania w zależności od rodzaju wentylacji

• Wentylacja w trybie ciągłego przepływu (wentylacja konwencjonalna lub wentylacja oscylacyjna wysokiej częstotliwości) – zalecana w neonatologii; VasoKINOX można podawać w ciągłym przepływie do wdechowego ramienia układu okrężnego, możliwie jak najbliżej pacjenta.²⁵
• Wentylacja w trybie nieciągłego przepływu sekwencyjnego – wymagany jest układ zdolny poradzić sobie z maksymalnym stężeniem gazu; zalecane jest podawanie sekwencyjne, synchronizowane z fazą wdechową, aby uniknąć wahań szczytowego stężenia tlenku azotu i efektu szybkiego podania.²⁶
• Wentylacja CPAP (stałe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych) – możliwa w przypadku zakłócenia wentylacji mechanicznej; ilość wdychanego tlenku azotu pozwala osiągnąć takie same efekty jak podczas wentylacji mechanicznej.²⁷

W przypadku konieczności transportu pacjenta leczonego tlenkiem azotu do innego ośrodka, należy zapewnić ciągłe podawanie leku również podczas transportu.²⁸

Monitorowanie leczenia

Przygotowanie personelu

Personel szpitala powinien zostać dokładnie przeszkolony w zakresie stosowania produktu VasoKINOX, obsługi zestawu inhalacyjnego oraz monitorowania przebiegu leczenia.²⁹

Monitorowanie parametrów podczas leczenia

Ze względu na możliwość szybkiego tworzenia dwutlenku azotu (NO₂) z mieszanki gazowej zawierającej tlenek azotu i tlen, co może powodować reakcje zapalne i uszkodzenie dróg oddechowych, należy prowadzić ciągłe monitorowanie stężenia wdychanego tlenku azotu, dwutlenku azotu oraz FiO₂ w obwodzie oddechowym bezpośrednio przy pacjencie. Do monitorowania należy używać odpowiedniego, certyfikowanego sprzętu (wyrób medyczny oznakowany znakiem CE).³⁰

Monitorowanie tworzenia się dwutlenku azotu (NO₂)

Przed rozpoczęciem stosowania u każdego pacjenta należy zastosować odpowiednią procedurę opróżniającą instalację z NO₂. Stężenie NO₂ powinno być utrzymywane na jak najniższym poziomie, zawsze poniżej 0,5 ppm.³¹

W przypadku, gdy stężenie NO₂ przekracza 0,5 ppm, należy:

1. Sprawdzić prawidłowość działania instalacji
2. Ponownie wykalibrować analizator NO₂
3. Jeśli to możliwe, zmniejszyć dawkę VasoKINOX i/lub FiO₂³²

Jeżeli stężenie VasoKINOX ulegnie niespodziewanej zmianie, należy ponownie sprawdzić działanie instalacji i wykalibrować analizator.³³

Podczas leczenia należy ustawić następujące progi alarmowe:

• Tlenek azotu: ± 2 ppm od zalecanej dawki
• NO₂: 1 ppm
• FiO₂: ± 0,05³⁴

Jeśli stężenie NO₂ przekracza 1 ppm, należy natychmiast zmniejszyć dawkę tlenku azotu.³⁵ W przypadku stosowania respiratorów objętościowych o nieciągłym przepływie, kontrola spirometryczna może pomóc w wykryciu zwiększonego przepływu VasoKINOX, jeśli stwierdzi się różnicę między wdychaną a wydychaną objętością.³⁶

Należy zapewnić ciągłą kontrolę ciśnienia w butli z VasoKINOX, aby umożliwić szybką wymianę pustej butli i nie dopuścić do nagłego przerwania leczenia. Butle zapasowe powinny być dostępne w bezpośrednim sąsiedztwie.³⁷

Monitorowanie tworzenia się methemoglobiny

U noworodków i niemowląt (które mają mniejszą aktywność reduktazy methemoglobiny w porównaniu z dorosłymi):

1. Pomiar stężenia methemoglobiny należy wykonać w ciągu godziny od rozpoczęcia terapii VasoKINOX, używając analizatora skutecznie odróżniającego methemoglobinę od hemoglobiny płodowej.³⁸
2. Jeżeli stężenie methemoglobiny przekracza 2,5%, dawkę VasoKINOX należy zmniejszyć i rozważyć zastosowanie redukujących leków, takich jak błękit metylenowy.³⁹
3. Pomimo że rzadko dochodzi do znacznego wzrostu stężenia methemoglobiny przy małym stężeniu początkowym, zaleca się wykonywanie pomiaru raz na dobę lub co dwa dni.⁴⁰

U dorosłych po operacji serca:

1. Stężenie methemoglobiny należy zmierzyć w ciągu jednej godziny po rozpoczęciu podawania VasoKINOX.⁴¹
2. Jeżeli stężenie frakcji methemoglobiny wzrośnie do poziomu potencjalnie niekorzystnie wpływającego na dostarczanie tlenu, dawkę VasoKINOX należy zmniejszyć i rozważyć podanie leków redukujących, takich jak błękit metylenowy.⁴²

Bezpieczeństwo personelu medycznego

Urzędy zajmujące się bezpieczeństwem i higieną pracy zalecają przestrzeganie następujących wartości granicznych ekspozycji dla personelu medycznego:

• NO: 25 ppm w ciągu 8 godzin (30 mg/m³)
• NO₂: 2 ppm (4 mg/m³)⁴³

Aby spełnić powyższe zalecenia, konieczne jest przeprowadzanie regularnej analizy zawartości tlenku azotu i dwutlenku azotu w atmosferze pomieszczeń, w których podawany jest lek.⁴⁴