Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa stosowania leku Valtap HCT

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa produktu Valtap HCT (połączenia walsartanu z hydrochlorotiazydem) zostały przeprowadzone z użyciem modeli zwierzęcych, dostarczając istotnych danych dotyczących potencjalnej toksyczności tego połączenia przy zastosowaniu u ludzi. Badania te obejmowały ocenę toksyczności przewlekłej, wpływu na parametry hematologiczne, funkcję nerek oraz ocenę toksycznego wpływu na rozród i rozwój.¹

Badania toksyczności przewlekłej

W badaniach toksyczności przewlekłej z zastosowaniem połączenia walsartanu z hydrochlorotiazydem, zmiany obserwowane u zwierząt były głównie powodowane przez składnik walsartanowy. Narządem najbardziej podatnym na działanie toksyczne okazały się nerki, przy czym reakcja ta była wyraźniej zaznaczona u marmozet niż u szczurów.²

Wpływ na funkcje nerek

Stosowanie produktu złożonego prowadziło do uszkodzenia nerek manifestującego się jako nefropatia z naciekami bazofilowymi w kanalikach nerkowych. Obserwowano również zwiększenie stężenia mocznika, kreatyniny i potasu w surowicy, jak również zwiększenie objętości moczu i zmianę stężenia elektrolitów w moczu. U szczurów efekty te występowały od dawki 30 mg/kg mc./dobę walsartanu w skojarzeniu z 9 mg/kg mc./dobę hydrochlorotiazydu, a u marmozet od dawki 10 mg/kg mc./dobę walsartanu z 3 mg/kg mc./dobę hydrochlorotiazydu.³

Dawki te, w przeliczeniu na maksymalne dawki zalecane u ludzi (MRHD), stanowiły u szczurów 0,9-krotność dla walsartanu i 3,5-krotność dla hydrochlorotiazydu. U marmozet wartości te wynosiły odpowiednio 0,3 i 1,2-krotność MRHD dla walsartanu i hydrochlorotiazydu.⁴

Wpływ na parametry hematologiczne

Wysokie dawki kombinacji walsartanu z hydrochlorotiazydem powodowały zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych, w tym obniżenie liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu. U szczurów efekty te obserwowano od dawki 100 mg/kg mc./dobę walsartanu z 31 mg/kg mc./dobę hydrochlorotiazydu, a u marmozet od dawki 30 mg/kg mc./dobę walsartanu z 9 mg/kg mc./dobę hydrochlorotiazydu.⁵

Dawki stosowane u szczurów odpowiadały 3,0-krotności MRHD dla walsartanu i 12-krotności MRHD dla hydrochlorotiazydu, podczas gdy dawki u marmozet stanowiły 0,9-krotność MRHD dla walsartanu i 3,5-krotności MRHD dla hydrochlorotiazydu.⁶

Wpływ na układ pokarmowy

U marmozet zaobserwowano uszkodzenia błony śluzowej żołądka, które pojawiały się od dawki 30 mg/kg mc./dobę walsartanu w połączeniu z 9 mg/kg mc./dobę hydrochlorotiazydu.⁷

Zmiany w naczyniach nerkowych

Połączenie walsartanu z hydrochlorotiazydem prowadziło również do przerostu tętniczek doprowadzających w nerkach. U szczurów efekt ten obserwowano przy dawce 600 mg/kg mc./dobę walsartanu z 188 mg/kg mc./dobę hydrochlorotiazydu, natomiast u marmozet już od dawki 30 mg/kg mc./dobę walsartanu z 9 mg/kg mc./dobę hydrochlorotiazydu.⁸

Dawki stosowane u marmozet odpowiadały 0,9-krotności MRHD dla walsartanu i 3,5-krotności MRHD dla hydrochlorotiazydu. W przypadku szczurów, wartości te były znacznie wyższe – 18-krotność MRHD dla walsartanu i 73-krotność MRHD dla hydrochlorotiazydu.⁹

Obserwowane działania prawdopodobnie wynikają z farmakologicznego mechanizmu działania dużych dawek walsartanu. Mechanizm ten polega na blokowaniu wywoływanego przez angiotensynę II hamowania uwalniania reniny, co prowadzi do pobudzenia komórek wytwarzających reninę. Podobne efekty obserwuje się również po zastosowaniu inhibitorów ACE. Co istotne, objawy te wydają się nie mieć znaczenia dla stosowania walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi.¹⁰

Badania genotoksyczności i rakotwórczości

Nie przeprowadzono bezpośrednich badań potencjału mutagennego, klastogennego ani rakotwórczego dla kombinacji walsartanu z hydrochlorotiazydem, ponieważ nie stwierdzono dowodów na występowanie interakcji między tymi substancjami. Przeprowadzono natomiast oddzielne badania dla poszczególnych składników, które nie wykazały działania mutagennego, klastogennego ani rakotwórczego walsartanu ani hydrochlorotiazydu.¹¹

Wpływ na rozród i rozwój

W badaniach na szczurach wykazano, że podawanie toksycznych dawek walsartanu (600 mg/kg mc./dobę) samicom w końcowej fazie ciąży i podczas karmienia potomstwa prowadziło do niekorzystnych efektów u młodych zwierząt, w tym:¹²

• Zmniejszenia wskaźnika przeżywalności
• Mniejszego przyrostu masy ciała
• Opóźnienia rozwoju, manifestującego się opóźnionym oddzieleniem małżowiny usznej i opóźnionym otwarciem kanału słuchowego

Dawka walsartanu zastosowana w tych badaniach (600 mg/kg mc./dobę) była około 18-krotnie wyższa od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.¹³

Podobne efekty obserwowano również po podaniu kombinacji walsartanu z hydrochlorotiazydem szczurom i królikom. W badaniach rozwoju zarodka i płodu (segment II) z zastosowaniem tej kombinacji u szczurów i królików nie stwierdzono działania teratogennego. Obserwowano jednak toksyczny wpływ na płód w przypadku podawania dawek toksycznych dla matki.¹⁴

Podsumowując, badania przedkliniczne nie ujawniły danych, które wykluczałyby stosowanie terapeutycznych dawek produktu Valtap HCT u ludzi. Większość obserwowanych działań toksycznych występowała przy dawkach znacznie przekraczających zalecane dawki terapeutyczne i była prawdopodobnie związana z farmakologicznym mechanizmem działania składników leku.¹⁵