Właściwości farmakokinetyczne produktu Valtap HCT

Produkt leczniczy Valtap HCT zawiera dwie substancje czynne: walsartan (antagonista receptora angiotensyny II) oraz hydrochlorotiazyd (diuretyk tiazydowy). Obie substancje charakteryzują się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, zarówno w monoterapii jak i podczas jednoczesnego podawania.¹

Interakcja farmakokinetyczna między składnikami

Podczas jednoczesnego podawania walsartanu i hydrochlorotiazydu obserwuje się zmniejszenie dostępności układowej hydrochlorotiazydu o około 30%. Co istotne, kinetyka walsartanu nie ulega znaczącym zmianom pod wpływem hydrochlorotiazydu. Ta interakcja farmakokinetyczna nie ma istotnego znaczenia klinicznego, ponieważ w kontrolowanych badaniach klinicznych wykazano wyraźne działanie przeciwnadciśnieniowe leczenia skojarzonego, które było większe niż po zastosowaniu każdej z substancji czynnych w monoterapii lub placebo.²

Właściwości farmakokinetyczne walsartanu

Wchłanianie walsartanu

Po podaniu doustnym walsartanu jego maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje po 2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność leku wynosi 23%. Spożywanie walsartanu z pokarmem wpływa na parametry farmakokinetyczne – powoduje zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą (AUC) dla walsartanu o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%. Należy jednak zauważyć, że od około 8 godzin po podaniu dawki stężenia walsartanu w osoczu są podobne zarówno w grupie przyjmującej produkt z posiłkiem, jak i w grupie przyjmującej lek na czczo. Mimo zmniejszenia AUC, nie obserwuje się klinicznie istotnego osłabienia działania terapeutycznego, co oznacza, że walsartan można podawać niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja walsartanu

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje na brak rozległej dystrybucji walsartanu w tkankach. Walsartan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (94–97%), głównie z albuminami osocza.⁴

Metabolizm walsartanu

Walsartan nie podlega intensywnej biotransformacji, co potwierdza fakt, że jedynie około 20% dawki jest wykrywane w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksymetabolit walsartanu, jednak występuje on w małych stężeniach (poniżej 10% AUC dla walsartanu) i jest farmakologicznie nieaktywny.⁵

Eliminacja walsartanu

Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką procesu eliminacji z czasem półtrwania w fazie dystrybucji (t½α) krótszym niż 1 godzina oraz czasem półtrwania w fazie eliminacji (t½ß) wynoszącym około 9 godzin. Główna droga eliminacji walsartanu to wydalanie z kałem, które stanowi około 83% dawki. Z moczem wydalane jest około 13% dawki, głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym klirens walsartanu z osocza wynosi około 2 l/h, natomiast klirens nerkowy to około 0,62 l/h (stanowi około 30% całkowitego klirensu). Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.⁶

Właściwości farmakokinetyczne hydrochlorotiazydu

Wchłanianie hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, z maksymalnym stężeniem w osoczu (tmax) osiąganym po około 2 godzinach. W zakresie dawek terapeutycznych obserwuje się liniową zależność między dawką a średnim polem powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC). Wpływ pokarmu na wchłanianie hydrochlorotiazydu, jeśli jakikolwiek występuje, ma niewielkie znaczenie kliniczne. Bezwzględna dostępność biologiczna hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi 70%.⁷

Dystrybucja hydrochlorotiazydu

Pozorna objętość dystrybucji hydrochlorotiazydu wynosi 4–8 l/kg masy ciała. Hydrochlorotiazyd w układzie krążenia wiąże się z białkami surowicy w zakresie 40–70%, głównie z albuminami. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki hydrochlorotiazydu jest jego kumulacja w erytrocytach, gdzie osiąga stężenie około 3-krotnie wyższe niż w osoczu.⁸

Eliminacja hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest wydalany głównie w postaci niezmienionej. Wykazuje on okres półtrwania w osoczu wynoszący średnio od 6 do 15 godzin w końcowej fazie eliminacji. Podczas wielokrotnego podawania hydrochlorotiazydu nie obserwuje się zmian w jego kinetyce, a akumulacja jest minimalna przy dawkowaniu raz na dobę. Ponad 95% wchłoniętej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu opiera się na mechanizmach biernej filtracji oraz czynnego wydzielania do kanalików nerkowych.⁹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U niektórych pacjentów w wieku podeszłym obserwowano niewielkie zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na walsartan w porównaniu z osobami młodymi, jednak nie wykazano, aby miało to jakiekolwiek znaczenie kliniczne. Dostępne dane sugerują, że u osób w podeszłym wieku (zarówno zdrowych, jak i chorujących na nadciśnienie) klirens układowy hydrochlorotiazydu jest zmniejszony w porównaniu z młodymi zdrowymi ochotnikami.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Stosując zalecane dawki produktu Valtap HCT nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów z współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) mieszczącym się w zakresie 30–70 ml/min. Brak jest jednak danych dotyczących stosowania produktu Valtap HCT u pacjentów z:¹¹

• ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min)
• pacjentów dializowanych

Walsartan wykazuje silne wiązanie z białkami osocza, co uniemożliwia jego usunięcie za pomocą dializy. Hydrochlorotiazyd natomiast może być usunięty z organizmu podczas dializy.¹²

W przypadku zaburzeń czynności nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce hydrochlorotiazydu – średnie maksymalne stężenie w osoczu i wartości AUC są zwiększone, a wskaźnik wydalania z moczem jest zmniejszony. U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek odnotowano 8-krotne zwiększenie AUC hydrochlorotiazydu. Należy podkreślić, że hydrochlorotiazyd jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały, że ekspozycja na walsartan jest zwiększona u tych pacjentów. U chorych z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na walsartan była niemal dwukrotnie większa w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Brak jest danych dotyczących stosowania walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

W przeciwieństwie do walsartanu, choroba wątroby nie wywiera istotnego wpływu na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu.¹⁵