Właściwości farmakokinetyczne walsartanu

Właściwości farmakokinetyczne walsartanu, substancji czynnej zawartej w produkcie leczniczym Valsacor 320 mg tabletki powlekane, obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku z organizmu. Poznanie tych właściwości ma istotne znaczenie dla właściwego stosowania leku u różnych grup pacjentów, szczególnie w przypadkach wymagających szczególnej uwagi klinicznej.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym walsartanu obserwuje się zróżnicowany czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) w zależności od postaci farmaceutycznej. W przypadku podania tabletek, maksymalne stężenie występuje po 2-4 godzinach, natomiast roztwór wykazuje szybsze wchłanianie, z osiągnięciem szczytu stężenia już po 1-2 godzinach.²

Biodostępność walsartanu jest stosunkowo niska i różni się w zależności od postaci farmaceutycznej. Średnia całkowita biodostępność wynosi 23% dla tabletek oraz 39% dla roztworu, co wskazuje na znacząco wyższą biodostępność postaci płynnej.³ Ekspozycja ogólnoustrojowa oraz maksymalne stężenie walsartanu w osoczu są około 1,7- i 2,2-krotnie wyższe w przypadku roztworu w porównaniu do tabletek.⁴

Istotnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie walsartanu jest pokarm. Spożywanie posiłków w trakcie przyjmowania leku obniża ekspozycję (mierzoną jako AUC) na walsartan o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu o około 50%.⁵ Należy jednak podkreślić, że po upływie 8 godzin od podania dawki stężenie walsartanu w osoczu jest podobne zarówno u osób przyjmujących lek po posiłku, jak i na czczo. Co istotne klinicznie, zmniejszeniu wartości AUC nie towarzyszy znacząca redukcja działania terapeutycznego, dlatego walsartan może być podawany zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od niego.⁶

Dystrybucja

Walsartan charakteryzuje się umiarkowaną objętością dystrybucji. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że substancja nie ulega znaczącej dystrybucji do tkanek obwodowych.⁷

Istotną właściwością walsartanu jest jego wysokie wiązanie z białkami osocza, wynoszące 94-97%. Głównym białkiem transportującym walsartan w krwiobiegu są albuminy.⁸ Ta cecha ma znaczenie kliniczne, szczególnie w kontekście pacjentów dializowanych, gdyż ze względu na silne wiązanie z białkami osocza, walsartanu nie można skutecznie usunąć podczas dializy.⁹

Metabolizm

Walsartan cechuje się niewielkim stopniem biotransformacji w organizmie. Tylko około 20% podanej dawki wykrywane jest w postaci metabolitów.¹⁰ W osoczu zidentyfikowano hydroksymetabolit, który występuje w niskich stężeniach, stanowiących poniżej 10% całkowitego AUC walsartanu.¹¹ Co istotne, metabolit ten jest farmakologicznie nieaktywny, nie przyczynia się więc do działania terapeutycznego leku.¹²

Eliminacja

Walsartan wykazuje wielowykładniczą kinetykę rozpadu z dwoma wyraźnymi fazami: szybką – charakteryzującą się czasem półtrwania (t_{1/2 α}) poniżej 1 godziny, oraz wolną – z czasem półtrwania (t_{1/2 β}) około 9 godzin.¹³ Całkowity okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.¹⁴

Główną drogą eliminacji walsartanu jest wydalanie z żółcią do kału, gdzie trafia około 83% podanej dawki, przy czym większość w postaci niezmienionej.¹⁵ Pozostała część, około 13% dawki, wydalana jest przez nerki.¹⁶

Po podaniu dożylnym klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 l/godz., natomiast klirens nerkowy stanowi 0,62 l/godz., co odpowiada około 30% całkowitego klirensu.¹⁷ Ta proporcja jest istotna przy ocenie wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę walsartanu.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U niektórych pacjentów w wieku podeszłym obserwowano nieznacznie zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na walsartan w porównaniu z osobami młodszymi.¹⁸ Należy jednak podkreślić, że zwiększona ekspozycja nie wykazuje istotnego znaczenia klinicznego, co wskazuje na brak konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów geriatrycznych wyłącznie na podstawie wieku.¹⁹

Zaburzenia czynności nerek

Biorąc pod uwagę, że klirens nerkowy walsartanu stanowi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego, ekspozycja ogólnoustrojowa na walsartan nie wykazuje ścisłego związku z funkcją nerek.²⁰ W związku z tym, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o klirensie kreatyniny powyżej 10 ml/min nie ma konieczności modyfikacji dawkowania.²¹

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min oraz u pacjentów dializowanych, ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne w tych populacjach.²² Jak wspomniano wcześniej, walsartan silnie wiąże się z białkami osocza, co uniemożliwia jego usunięcie podczas dializy.²³

Zaburzenia czynności wątroby

Biorąc pod uwagę, że około 70% wchłoniętej dawki walsartanu wydalane jest z żółcią, głównie w formie niezmienionej, funkcja wątroby ma istotne znaczenie dla farmakokinetyki tego leku.²⁴ U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby obserwowano podwojenie ekspozycji (AUC) na walsartan w porównaniu do zdrowych ochotników.²⁵

Interesującym spostrzeżeniem klinicznym jest brak korelacji między stężeniem walsartanu w osoczu a stopniem niewydolności wątroby.²⁶ Nie przeprowadzano badań z walsartanem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego stosowanie leku u tych pacjentów wymaga szczególnej ostrożności.²⁷

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę walsartanu badano w populacji pediatrycznej w wieku od 1 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym. W badaniu z udziałem 26 pacjentów pediatrycznych, którym podawano pojedyncze dawki zawiesiny walsartanu (średnio 0,9 do 2 mg/kg masy ciała, maksymalnie 80 mg), wykazano, że klirens leku (l/h/kg) był porównywalny w całym badanym zakresie wieku.²⁸ Co istotne, klirens walsartanu u dzieci był podobny do klirensu obserwowanego u dorosłych pacjentów otrzymujących lek w tej samej postaci farmaceutycznej.²⁹

Nie przeprowadzano badań stosowania walsartanu u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min oraz u pacjentów pediatrycznych poddawanych dializoterapii.³⁰ W związku z tym, nie zaleca się stosowania walsartanu w tych grupach pacjentów pediatrycznych.³¹

U dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny powyżej 30 ml/min nie ma konieczności dostosowania dawki.³² Podczas leczenia walsartanem w tej grupie wiekowej należy jednak uważnie monitorować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy.³³