Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Valsacor 320 mg

Przedkliniczne dane dotyczące walsartanu, oparte na konwencjonalnych badaniach farmakologicznych, toksyczności po wielokrotnym podaniu, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego, nie wykazują szczególnego ryzyka dla ludzi. Badania te stanowią podstawę oceny bezpieczeństwa substancji czynnej przed jej zastosowaniem w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach na szczurach wykazano, że podawanie dawek toksycznych dla matki (600 mg/kg mc./dobę) w czasie ostatnich dni ciąży i laktacji prowadziło do istotnych zaburzeń rozwojowych u potomstwa. Obserwowano zmniejszenie przeżywalności potomstwa, redukcję przyrostu masy ciała oraz opóźnienie rozwoju, co manifestowało się poprzez opóźnione oddzielenie się małżowiny usznej i otwarcie przewodu słuchowego. Warto podkreślić, że dawki stosowane u szczurów (600 mg/kg mc./dobę) były około 18-krotnie wyższe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu dawki doustnej 320 mg/dobę i masie ciała pacjenta wynoszącej 60 kg).²

Wpływ na parametry hematologiczne i nerki

W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa zaobserwowano, że wysokie dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.) powodowały u szczurów zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych, obejmujące spadek liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny oraz wartości hematokrytu. Dodatkowo stwierdzono zmiany w hemodynamice nerek, które objawiały się nieznacznym wzrostem stężenia mocznika w osoczu, a także rozrostem kanalików nerkowych i bazofilią u samców. Dawki stosowane w tych badaniach (200 i 600 mg/kg mc./dobę) były około 6-8 razy większe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu dawki doustnej 320 mg/dobę i masie ciała pacjenta wynoszącej 60 kg).³

U małp szerokonosych po zastosowaniu zbliżonych dawek obserwowano podobne zmiany, jednak o większym nasileniu, szczególnie w obrębie nerek. Zmiany rozwinęły się w nefropatię, której towarzyszył podwyższony poziom mocznika i kreatyniny w osoczu. Dodatkowo w obu badanych gatunkach (szczury i małpy szerokonose) stwierdzono przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Wszystkie obserwowane zmiany przypisano farmakologicznemu działaniu walsartanu, które prowadzi do długotrwałego niedociśnienia tętniczego, szczególnie wyraźnego u małp szerokonosych. Warto podkreślić, że w przypadku stosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych, przerost komórek aparatu przykłębuszkowego nie ma znaczenia klinicznego.⁴

Badania u młodych zwierząt

Przeprowadzono również specjalne badania na młodych osobnikach zwierząt, które dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnego wpływu walsartanu na rozwijające się organizmy. Codzienne doustne podawanie walsartanu w dawce 1 mg/kg mc./dobę (stanowiącej około 10-35% maksymalnej zalecanej dawki u pacjentów pediatrycznych wynoszącej 4 mg/kg mc./dobę, w przeliczeniu na ekspozycję ogólnoustrojową) nowonarodzonym lub młodym szczurom w okresie od 7. do 70. dnia po urodzeniu powodowało trwałe, nieodwracalne uszkodzenie nerek. Efekty te są zgodne z przewidywanym nasileniem działań farmakologicznych inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz antagonistów receptora 1 angiotensyny II.⁵

Szczególnie istotne jest, że działania te obserwuje się u szczurów leczonych w pierwszych 13 dniach życia, co odpowiada okresowi od 36. tygodnia ciąży u ludzi, a w niektórych przypadkach może wydłużyć się nawet do 44. tygodnia od poczęcia. W badaniu na młodych osobnikach szczury otrzymywały walsartan maksymalnie do 70. dnia po urodzeniu. Z tego względu nie można wykluczyć potencjalnego wpływu walsartanu na dojrzewanie nerek, które u szczurów przypada na okres 4-6 tygodni po urodzeniu.⁶

Należy podkreślić, że czynnościowe dojrzewanie nerek jest procesem zachodzącym w pierwszym roku życia człowieka. Z tego powodu istnieje możliwość, że powyższe dane mogą mieć znaczenie kliniczne dla dzieci w wieku poniżej 1 roku życia. Jednocześnie, dane przedkliniczne nie budzą zastrzeżeń co do bezpieczeństwa stosowania walsartanu u dzieci starszych niż 1 rok.⁷