Właściwości farmakodynamiczne

Walsartan, substancja czynna produktu leczniczego Valsacor 320 mg tabletki powlekane, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów angiotensyny II (preparaty proste) i jest oznaczony kodem ATC: C09CA03. Lek ten charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania oraz szerokim zastosowaniem w leczeniu nadciśnienia tętniczego u dorosłych oraz dzieci i młodzieży.¹

Mechanizm działania

Walsartan jest aktywnym po podaniu doustnym, silnym i specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II. Działa on wybiórczo na podtyp receptora AT1, który odpowiada za znane działania angiotensyny II. Blokowanie receptora AT1 przez walsartan prowadzi do zwiększenia stężenia angiotensyny II w osoczu, co może stymulować odblokowany receptor AT2. Receptor AT2 wydaje się działać antagonistycznie w stosunku do receptora AT1, co stanowi dodatkowy mechanizm terapeutyczny.²

Walsartan charakteryzuje się bardzo wysokim powinowactwem do receptora AT1, około 20 000 razy większym niż do receptora AT2. Istotną cechą farmakodynamiczną walsartanu jest brak wiązania się lub blokowania innych receptorów hormonalnych lub kanałów jonowych, które są istotne w regulacji sercowo-naczyniowej.³

W przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), walsartan nie hamuje aktywności tego enzymu (znanego również jako kinaza II), który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i rozkłada bradykininę. Brak wpływu na ACE oraz brak wzmocnienia działania bradykininy czy substancji P powoduje, że ryzyko wystąpienia kaszlu jest znacznie mniejsze niż w przypadku inhibitorów ACE.⁴

W badaniach klinicznych porównujących walsartan z inhibitorem ACE, częstość wystąpienia suchego kaszlu była znacząco mniejsza (p<0,05) u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) niż u osób przyjmujących inhibitor ACE (7,9%). Dodatkowo, w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z suchym kaszlem w wywiadzie, występującym podczas terapii inhibitorem ACE, 19,5% badanych otrzymujących walsartan i 19,0% otrzymujących diuretyk tiazydowy miało kaszel w porównaniu do 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE (p<0,05).<sup data-drug="Valsacor 320 mg tabletki powlekane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach klinicznych porównujących walsartan z inhibitorem ACE, częstość wystąpienia suchego kaszlu była znacząco (P<0,05) mniejsza u pacjentów leczonych walsartanem niż u osób przyjmujących inhibitor ACE (odpowiednio 2,6% i 7,9%). W badaniu klinicznym pacjentów z suchym kaszlem w wywiadzie, występującym podczas terapii inhibitorem ACE, 19,5% badanych otrzymujących walsartan i 19,0% otrzymujących diuretyk tiazydowy miało kaszel w porównaniu do 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE (P5

Zastosowanie w nadciśnieniu tętniczym u dorosłych

Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi bez wpływu na częstość akcji serca. Efekt terapeutyczny rozpoczyna się stosunkowo szybko – u większości pacjentów początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin po podaniu pojedynczej dawki doustnej, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego jest osiągane w ciągu 4-6 godzin.⁶

Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny od przyjęcia dawki. Podczas wielokrotnego podawania dawek, działanie przeciwnadciśnieniowe staje się widoczne w ciągu 2 tygodni, a maksymalny efekt jest zazwyczaj osiągany w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się w czasie długotrwałego leczenia.⁷

Warto podkreślić, że leczenie skojarzone walsartanu z hydrochlorotiazydem znacząco zwiększa działanie przeciwnadciśnieniowe. Istotne jest również, że nagłe odstawienie walsartanu nie wiąże się z wystąpieniem tzw. „nadciśnienia z odbicia” lub innymi klinicznymi zdarzeniami niepożądanymi.⁸

Wpływ na mikroalbuminurię u pacjentów z cukrzycą

U pacjentów z nadciśnieniem oraz cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią, walsartan wykazuje dodatkową korzyść terapeutyczną poprzez zmniejszenie wydalania albumin z moczem. Potwierdzone to zostało w badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan), które oceniało zmniejszenie wydalania albumin z moczem (UAE) przy zastosowaniu walsartanu (80-160 mg/dobę) w porównaniu do amlodypiny (5-10 mg/dobę).<sup data-drug="Valsacor 320 mg tabletki powlekane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z nadciśnieniem oraz cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią, walsartan zmniejsza wydalanie albumin z moczem. Badanie MARVAL (ang. Micro Albuminuria Reduction with Walsartan) oceniało zmniejszenie wydalania albumin z moczem (ang. UAE) przy zastosowaniu walsartanu (80-160 mg/dobę) w porównaniu do amlodypiny (5-10 mg/dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średni wiek: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 μg/min; amlodypina: 55,4 μg/min), normalnym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym krwi oraz z zachowaną czynnością nerek (stężenie kreatyniny we krwi 9

W badaniu MARVAL uczestniczyło 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średni wiek: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 μg/min; amlodypina: 55,4 μg/min), z normalnym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym oraz z zachowaną czynnością nerek (stężenie kreatyniny we krwi <120 μmol/l). Po 24 tygodniach leczenia, UAE zmniejszyło się (p<0,001) o 42% (-24,2 μg/min; 95% przedział ufności: -40,4 do -19,1) w grupie otrzymującej walsartan i tylko o około 3% (-1,7 μg/min; 95% przedział ufności: -5,6 do 14,9) w grupie leczonej amlodypiną, pomimo podobnych wskaźników redukcji ciśnienia tętniczego w obu grupach.<sup data-drug="Valsacor 320 mg tabletki powlekane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 tygodniach, UAE zmniejszało się (p10

W kolejnym badaniu oceniającym zmniejszanie albuminurii przez walsartan analizowano skuteczność różnych dawek leku w redukcji UAE u 391 pacjentów z nadciśnieniem (RR=150/88 mmHg), cukrzycą typu 2, albuminurią (średnio=102 μg/min; 20-700 μg/min) oraz zachowaną czynnością nerek (średnie stężenie kreatyniny w surowicy=80 μmol/l). Pacjentów przydzielano do grup otrzymujących jedną z trzech dawek walsartanu: 160, 320 i 640 mg/dobę przez 30 tygodni.¹¹

Wyniki po 30 tygodniach wykazały znaczącą redukcję odsetka UAE w stosunku do wartości wyjściowych: o 36% dla dawki walsartanu 160 mg (95% przedział ufności: 22 do 47%) oraz o 44% dla dawki 320 mg (95% przedział ufności: 31 do 54%). Badanie to potwierdziło, że dawki 160-320 mg walsartanu powodują istotne klinicznie zmniejszenie UAE u pacjentów z nadciśnieniem i cukrzycą typu 2.¹²

Ograniczenia terapii skojarzonej z inhibitorami ACE

Duże randomizowane badania kliniczne ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) analizowały skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹³

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Natomiast badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.¹⁴

Wyniki tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu terapii skojarzonej na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają również znaczenie w przypadku innych leków z tych grup.¹⁵

W związku z powyższym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁶

Podobne wnioski wynikają z badania ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które miało ocenić korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych w grupie aliskirenu, w tym częstszego występowania zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu, hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek w porównaniu z grupą placebo.¹⁷

Zastosowanie w nadciśnieniu tętniczym u dzieci i młodzieży

Dzieci w wieku od 6 do 18 lat

Skuteczność walsartanu u dzieci i młodzieży została potwierdzona w kilku randomizowanych badaniach klinicznych. Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu oceniano w czterech randomizowanych, podwójnie ślepych badaniach z udziałem 561 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do poniżej 18 lat oraz u 165 dzieci w wieku od 1 do 6 lat. U uczestników tych badań do najczęstszych chorób współistniejących, które mogły wpływać na występowanie nadciśnienia tętniczego, należały zaburzenia czynności nerek i układu moczowego oraz otyłość.¹⁸

W pierwszym badaniu klinicznym, które objęło 261 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 16 lat, pacjenci o masie ciała <35 kg otrzymywali tabletki walsartanu w dawce 10, 40 lub 80 mg na dobę (dawki małe, średnie i duże), a pacjenci o masie ciała ≥35 kg otrzymywali tabletki walsartanu w dawce 20, 80 lub 160 mg na dobę (również dawki małe, średnie i duże).<sup data-drug="Valsacor 320 mg tabletki powlekane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym z udziałem 261 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 6 do 16 lat, pacjenci o masie ciała 19

Po 2-tygodniowym okresie leczenia walsartan spowodował zmniejszenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego w sposób zależny od dawki. Trzy badane wielkości dawek walsartanu (małe, średnie i duże) spowodowały istotne zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego względem wartości wyjściowych, odpowiednio o 8, 10 i 12 mmHg.²⁰

W dalszej fazie badania pacjentów ponownie zrandomizowano do grupy kontynuującej leczenie tą samą dawką walsartanu lub do grupy placebo. U pacjentów kontynuujących leczenie średnimi lub dużymi dawkami walsartanu, najniższe wartości skurczowego ciśnienia tętniczego były o -4 i -7 mmHg mniejsze od wartości uzyskanych w grupie placebo. Natomiast u pacjentów leczonych małymi dawkami walsartanu najniższe skurczowe ciśnienie tętnicze było podobne do obserwowanego w grupie placebo. Potwierdzono również, że walsartan konsekwentnie wywierał zależne od dawki działanie przeciwnadciśnieniowe we wszystkich podgrupach zróżnicowanych demograficznie.²¹

W drugim badaniu klinicznym z udziałem 300 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do poniżej 18 lat, osoby spełniające kryteria włączenia zostały losowo przydzielone do grupy otrzymującej walsartan lub enalapryl przez 12 tygodni. Dawkowanie było dostosowane do masy ciała pacjentów:

• Dzieci o masie ciała pomiędzy 18 kg a <35 kg otrzymywały 80 mg walsartanu lub 10 mg enalaprylu
• Dzieci o masie ciała od ≥35 kg do <80 kg otrzymywały 160 mg walsartanu lub 20 mg enalaprylu
• Dzieci o masie ciała 80 kg otrzymywały 320 mg walsartanu lub 40 mg enalaprylu<sup data-drug="Valsacor 320 mg tabletki powlekane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W drugim badaniu klinicznym z udziałem 300 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 6 do poniżej 18 lat, osoby spełniające kryteria włączenia zrandomizowano do grupy otrzymującej tabletki walsartanu lub enalaprylu przez 12 tygodni. Dzieci o masie ciała pomiędzy 18 kg a <35 kg otrzymywały 80 mg walsartanu lub 10 mg enalaprylu; dzieci o masie ciała od ≥35 kg do 22

Wyniki badania wykazały, że u pacjentów leczonych walsartanem zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego było porównywalne do działania uzyskanego u pacjentów leczonych enalaprylem (odpowiednio 15 mmHg i 14 mmHg) (wartości p <0,0001 w badaniu równoważności). Podobne wyniki uzyskano dla rozkurczowego ciśnienia tętniczego, ze zmniejszeniem o 9,1 mmHg w grupie walsartanu i 8,5 mmHg w grupie enalaprylu.<sup data-drug="Valsacor 320 mg tabletki powlekane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów leczonych walsartanem zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego było porównywalne do działania uzyskanego u pacjentów leczonych enalaprylem (odpowiednio 15 mmHg i 14 mmHg) (wartości p 23

Trzecie, otwarte badanie kliniczne objęło 150 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 17 lat z nadciśnieniem tętniczym (skurczowe ciśnienie tętnicze ≥95. percentyla dla wieku, płci i wzrostu), którzy otrzymywali walsartan przez 18 miesięcy w celu oceny bezpieczeństwa i tolerancji leku. Spośród 150 uczestników, 41 pacjentów (27,3%) otrzymywało jednocześnie inne leki przeciwnadciśnieniowe.²⁴

Dawkowanie w tym badaniu było dostosowane do masy ciała pacjentów:

• Pacjenci o masie ciała >18 do <35 kg: dawka początkowa 40 mg, dostosowana do 80 mg po tygodniu
• Pacjenci o masie ciała ≥35 do <80 kg: dawka początkowa 80 mg, dostosowana do 160 mg po tygodniu
• Pacjenci o masie ciała ≥80 do <160 kg: dawka początkowa 160 mg, dostosowana do 320 mg po tygodniu^{18 do <35 kg, ≥35 do <80 kg i ≥80 do 25}

Połowa uczestników badania (50,0%, n=75) miała przewlekłą chorobę nerek, w tym 29,3% (44 pacjentów) z przewlekłą chorobą nerek w stopniu 2 (GFR 60-89 ml/min/1,73 m²) lub w stopniu 3 (GFR 30-59 ml/min/1,73 m²).²⁶

Średnie zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi wyniosło 14,9 mmHg u wszystkich pacjentów (przy wyjściowej wartości 133,5 mmHg). Efekt ten był jeszcze bardziej wyraźny u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek – spadek o 18,4 mmHg (przy wyjściowej wartości 131,9 mmHg) w porównaniu z 11,5 mmHg u pacjentów bez przewlekłej choroby nerek (przy wyjściowej wartości 135,1 mmHg).²⁷

Odsetek pacjentów, u których osiągnięto całkowitą kontrolę ciśnienia tętniczego (zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego BP <95. percentyla) był nieco wyższy w grupie z przewlekłą chorobą nerek (79,5%) w porównaniu z grupą bez tej choroby (72,2%).<sup data-drug="Valsacor 320 mg tabletki powlekane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odsetek pacjentów, u których osiągnięto całkowitą kontrolę BP (zarówno skurczową, jak i rozkurczową wartość BP 28

Dzieci w wieku od 1 do 6 lat

Skuteczność walsartanu oceniono również u młodszych dzieci w trzech badaniach klinicznych z udziałem 291 pacjentów w wieku od 1 roku do 5 lat. Warto zaznaczyć, że do badań tych nie włączono dzieci w wieku poniżej 1 roku.²⁹

W pierwszym badaniu z udziałem 90 pacjentów nie wykazano odpowiedzi na dawkę leku, natomiast w drugim, obejmującym 75 pacjentów, zaobserwowano, że wyższe dawki walsartanu prowadziły do większego obniżenia ciśnienia tętniczego.³⁰

Trzecie badanie było 6-tygodniowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, oceniającym odpowiedź na dawkę walsartanu u 126 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 roku do 5 lat, z przewlekłą chorobą nerek (PChN) lub bez PChN. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej 0,25 mg/kg masy ciała lub 4 mg/kg masy ciała walsartanu.³¹

W punkcie końcowym badania zaobserwowano spadek średniego skurczowego ciśnienia krwi/średniego rozkurczowego ciśnienia krwi podczas leczenia walsartanem w dawce 4,0 mg/kg masy ciała o 8,5/6,8 mmHg oraz w dawce 0,25 mg/kg masy ciała o 4,1/0,3 mmHg (p=0,0157/p<0,0001). Również w podgrupie z PChN odnotowano spadek średniego skurczowego ciśnienia krwi/średniego rozkurczowego ciśnienia krwi podczas leczenia walsartanem w dawce 4,0 mg/kg masy ciała o 9,2/6,5 mmHg oraz w dawce 0,25 mg/kg masy ciała o 1,2/+1,3 mmHg.<sup data-drug="Valsacor 320 mg tabletki powlekane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W punkcie końcowym spadek średniego skurczowego ciśnienia krwi/średniego rozkurczowego ciśnienia krwi podczas leczenia walsartanem w dawce 4,0 mg/kg mc. i 0,25 mg/kg mc. wynosił odpowiednio 8,5/6,8 mmHg i 4,1/0,3 mmHg; (p=0,0157/p32

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań walsartanu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z niewydolnością serca oraz z niewydolnością serca po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego.³³