Właściwości farmakodynamiczne leku Valarox

Valarox należy do grupy farmakoterapeutycznej: inhibitory reduktazy HMG-CoA, inne połączenia; kod ATC: C10BX10. Lek stanowi połączenie dwóch substancji aktywnych: walsartanu oraz rozuwastatyny, które charakteryzują się odmiennymi, uzupełniającymi się mechanizmami działania farmakodynamicznego¹.

Walsartan – mechanizm działania

Walsartan jest silnym i wybiórczym antagonistą receptora angiotensyny II, skutecznym po podaniu doustnym. Substancja ta działa selektywnie na podtyp receptora AT1, odpowiedzialny za znane działanie angiotensyny II. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu, będące rezultatem zablokowania receptora AT1 przez walsartan, może stymulować niezablokowany receptor AT2, co prawdopodobnie równoważy wpływ na receptor AT1. Walsartan nie wykazuje żadnej aktywności agonistycznej wobec receptora AT1 i charakteryzuje się około 20 000-krotnie większym powinowactwem do receptora AT1 niż do receptora AT2².

Istotną cechą farmakodynamiczną walsartanu jest brak wpływu na aktywność konwertazy angiotensyny (ACE, kininaza II), która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i odpowiada za rozkład bradykininy. Ze względu na brak działania na ACE i brak wpływu na stężenie bradykininy oraz substancji P, antagoniści receptora angiotensyny II, w tym walsartan, rzadziej wywołują kaszel niż inhibitory ACE. W badaniach klinicznych porównujących walsartan z inhibitorami ACE, częstość występowania suchego kaszlu była istotnie statystycznie mniejsza u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) niż u stosujących inhibitory ACE (7,9%), p<0,05<sup data-drug="Valarox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Walsartan nie hamuje konwertazy angiotensyny (ACE), nazywanej również kininazą II, która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Z powodu braku działania na ACE i wpływu na stężenie bradykininy i substancji P, istnieje małe prawdopodobieństwo, by leki z grupy antagonistów angiotensyny II były związane z występowaniem kaszlu. W badaniach klinicznych, w których walsartan porównywano z inhibitorem ACE, występowanie suchego kaszlu było istotnie (p 3.

Walsartan – wpływ na ciśnienie tętnicze

Walsartan wykazuje skuteczne działanie przeciwnadciśnieniowe bez wpływu na częstość tętna. U większości pacjentów działanie hipotensyjne rozpoczyna się w ciągu 2 godzin po podaniu pojedynczej dawki doustnej, a maksymalne obniżenie ciśnienia krwi jest osiągane w ciągu 4-6 godzin. Efekt przeciwnadciśnieniowy utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu. Podczas długotrwałego stosowania maksymalny efekt terapeutyczny jest zwykle osiągany w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się podczas kontynuacji leczenia⁴.

Nagłe odstawienie walsartanu nie prowadzi do wystąpienia nadciśnienia z „odbicia” ani innych niepożądanych efektów klinicznych, co stanowi istotną korzyść terapeutyczną⁵.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istotne dane kliniczne dotyczące jednoczesnego stosowania antagonistów receptora angiotensyny II (takich jak walsartan) z inhibitorami ACE lub innymi lekami blokującymi układ RAA pochodzą z dużych badań klinicznych. Badanie ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D dotyczyło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową⁶.

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów dotyczących parametrów nerkowych i/lub wyników w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają również znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II⁷.

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), oceniające korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego, zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren obserwowano większą częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych, udarów mózgu oraz poważnych zdarzeń niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek⁸.

Rozuwastatyna – mechanizm działania

Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA – enzymu ograniczającego szybkość konwersji 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, będąca narządem docelowym dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu⁹.

Podstawowy mechanizm działania rozuwastatyny polega na zwiększeniu ilości receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co usprawnia wychwytywanie i katabolizm LDL. Ponadto rozuwastatyna hamuje syntezę VLDL w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości cząsteczek VLDL i LDL¹⁰.

Rozuwastatyna – wpływ na profil lipidowy

Rozuwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie frakcji LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego i triglicerydów, jednocześnie zwiększając stężenie frakcji HDL-cholesterolu. Dodatkowo obniża stężenie lipoproteiny ApoB, frakcji nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG oraz zwiększa stężenie lipoproteiny ApoA-I. Korzystnie modyfikuje również wskaźniki lipidowe, zmniejszając stosunek LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I¹¹.

Tabela: Reakcja na zastosowaną dawkę rozuwastatyny u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (typu IIa i IIb) – uśredniona zmiana w procentach w odniesieniu do wartości początkowych¹²

Rozuwastatyna – charakterystyka efektu terapeutycznego

Działanie terapeutyczne rozuwastatyny rozpoczyna się w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% pełnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni. Pełny efekt terapeutyczny osiągany jest zazwyczaj po 4 tygodniach i utrzymuje się podczas kontynuacji leczenia¹³.

Rozuwastatyna wykazuje skuteczność u dorosłych pacjentów z hipercholesterolemią z współistniejącą hipertriglicerydemią lub bez niej, niezależnie od rasy, płci, wieku oraz chorób współistniejących, takich jak cukrzyca czy rodzinna hipercholesterolemia¹⁴.

Rozuwastatyna – badania kliniczne

Dane z badań klinicznych fazy III potwierdzają skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l), zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS) z 1998 roku. W tych badaniach około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (<3 mmol/l)<sup data-drug="Valarox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (15.

Rozuwastatyna w leczeniu rodzinnej hipercholesterolemii

W dużym badaniu klinicznym obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią podawano rozuwastatynę w dawkach od 20 mg do 80 mg, stosując protokół wymuszonego zwiększania dawki. Wszystkie zastosowane dawki wykazały korzystne działanie na profil lipidowy i przyczyniły się do osiągnięcia celów terapeutycznych przez pacjentów. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w okresie 12 tygodni leczenia) zaobserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. U 33% pacjentów udało się osiągnąć stężenie LDL-C <3 mmol/l, co stanowi cel terapeutyczny według zaleceń EAS<sup data-drug="Valarox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 mg do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystne działanie na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C 16.

W badaniu z otwartą próbą z wymuszonym zwiększaniem dawki oceniano odpowiedź 42 pacjentów z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią na leczenie rozuwastatyną w dawkach od 20 mg do 40 mg. W całej populacji badanej stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%¹⁷.

Rozuwastatyna w leczeniu skojarzonym

Z badań klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wynika, że jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z fenofibratem zwiększa skuteczność obniżania stężenia triglicerydów, natomiast stosowanie rozuwastatyny jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) przyczynia się do zwiększenia stężenia HDL-C¹⁸.

Badanie METEOR

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym METEOR kontrolowanym placebo, 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako <10% przez ponad 10 lat), ze średnim stężeniem LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą tętnic (rozpoznawaną na podstawie grubości kompleksu intima-media tętnic szyjnych – CIMT) randomizowano do grupy otrzymującej 40 mg rozuwastatyny raz na dobę lub placebo przez 2 lata<sup data-drug="Valarox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (METEOR), randomizowano 984 pacjentów w wieku 45-70 lat oraz z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako 19.

Rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12%/rok (nieistotna)] dla rozuwastatyny, natomiast w grupie placebo obserwowano progresję +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p<0,0001)]<sup data-drug="Valarox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12 %/rok (nieistotna)] dla rozuwastatyny w porównaniu do progresji +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p20.

Należy podkreślić, że dotychczas nie wykazano bezpośredniej korelacji pomiędzy obniżeniem CIMT a zmniejszeniem ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych. Populacja pacjentów uczestniczących w badaniu METEOR reprezentowała grupę niskiego ryzyka choroby wieńcowej serca i nie odzwierciedlała populacji docelowej dla rozuwastatyny w dawce 40 mg, która powinna być stosowana wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią należących do grupy wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego²¹.

Badanie JUPITER

W badaniu JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniano wpływ rozuwastatyny na występowanie poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych o etiologii miażdżycowej u 17 802 uczestników: mężczyzn (≥50 lat) oraz kobiet (≥60 lat). Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej placebo (n=8901) lub rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata²².

Stężenie cholesterolu LDL w grupie stosującej rozuwastatynę uległo zmniejszeniu o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą placebo<sup data-drug="Valarox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p23.

Analiza post hoc w podgrupie pacjentów wysokiego ryzyka, u których wyjściowy wynik na skali ryzyka Framingham był większy niż 20% (1558 uczestników), wykazała istotną redukcję złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) podczas stosowania rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 8,8 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność pozostała bez zmian w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka (p=0,193)²⁴.

Przeprowadzono również analizę post hoc w podgrupie wysokiego ryzyka (łącznie 9302 uczestników) z wyjściowym wynikiem na skali ryzyka SCORE ≥5% (po ekstrapolacji w celu włączenia uczestników w wieku powyżej 65 lat). Stwierdzono istotną redukcję ryzyka w złożonym punkcie końcowym obejmującym zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,0003) podczas stosowania rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 5,1 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność pozostała bez zmian w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka (p=0,076)²⁵.

Rozuwastatyna – profil bezpieczeństwa

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało udział w badaniu z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były: ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny, 0,2% w grupie placebo), ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny, 0,02% w grupie placebo) oraz wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny, 0,03% w grupie placebo)²⁶.

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych, występujących z częstością większą lub zbliżoną do obserwowanej w grupie placebo, należały: zakażenia układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny, 8,6% w grupie placebo), zapalenie nosa i gardła (7,6% w grupie rozuwastatyny, 7,2% w grupie placebo), ból pleców (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,9% w grupie placebo) oraz ból mięśni (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,6% w grupie placebo)²⁷.