Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkt leczniczy Valarox, zawierający rozuwastatynę i walsartan, może wchodzić w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi. Dotychczas nie przeprowadzono dedykowanych badań dotyczących interakcji produktu Valarox jako kombinacji substancji czynnych z innymi produktami leczniczymi, jednak dostępne są dane dotyczące interakcji poszczególnych składników.¹

Interakcje związane z walsartanem

Walsartan jako antagonista receptora angiotensyny II (AIIRA) może wchodzić w interakcje z wieloma lekami, prowadząc do potencjalnie istotnych klinicznie efektów.

Niezalecane jednoczesne stosowanie z walsartanem

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA): Jednoczesne stosowanie walsartanu z inhibitorami ACE, innymi antagonistami receptora angiotensyny II lub aliskirenem prowadzi do zwiększonego ryzyka wystąpienia zdarzeń niepożądanych, takich jak niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek).²

Lit: Jednoczesne stosowanie walsartanu z litem może prowadzić do odwracalnego zwiększenia stężenia litu w surowicy i nasilenia jego toksyczności. Z powodu braku doświadczenia klinicznego z takim skojarzeniem, nie jest ono zalecane. Jeśli jednak jest ono konieczne, należy starannie kontrolować stężenie litu w surowicy.³

Leki moczopędne oszczędzające potas, preparaty uzupełniające potas, substytuty soli kuchennej zawierające potas i inne substancje, które mogą zwiększać stężenie potasu: W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania walsartanu z produktami wpływającymi na stężenie potasu zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu.⁴

Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności z walsartanem

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ): Podczas jednoczesnego stosowania walsartanu z NLPZ (w tym wybiórcze inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy w dawce >3 g/dobę i nieselektywne NLPZ) może dojść do:

• Osłabienia działania przeciwnadciśnieniowego walsartanu
• Zwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nerek
• Zwiększenia stężenia potasu w surowicy

Zaleca się kontrolę czynności nerek na początku leczenia skojarzonego oraz odpowiednie nawodnienie pacjenta.⁵

Transportery: Walsartan jest substratem transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1/OATP1B3 oraz transportera wyrzutu wątrobowego MRP2. Jednoczesne stosowanie z inhibitorami tych transporterów (np. ryfampicyną, cyklosporyną lub rytonawirem) może zwiększyć ekspozycję ogólnoustrojową na walsartan. Należy zachować ostrożność przy rozpoczynaniu lub kończeniu leczenia skojarzonego z tymi lekami.⁶

W badaniach interakcji nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji walsartanu z: cymetydyną, warfaryną, furosemidem, digoksyną, atenololem, indometacyną, hydrochlorotiazydem, amlodypiną i glibenklamidem.⁷

Interakcje związane z rozuwastatyną

Rozuwastatyna jest substratem dla wielu białek transportowych i enzymów, co może prowadzić do licznych interakcji lekowych.

Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na rozuwastatynę

Inhibitory transporterów białkowych: Rozuwastatyna jest substratem dla transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1 oraz transportera wypływu odkomórkowego BCRP. Jednoczesne stosowanie inhibitorów tych białek transportowych może prowadzić do zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększonego ryzyka miopatii.⁸

Cyklosporyna: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z cyklosporyną powoduje około siedmiokrotne zwiększenie AUC rozuwastatyny. Stosowanie rozuwastatyny u pacjentów otrzymujących cyklosporynę jest przeciwwskazane.⁹

Inhibitory proteaz: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z inhibitorami proteaz może znacząco zwiększyć ekspozycję na rozuwastatynę. Na przykład, kombinacja 10 mg rozuwastatyny z atazanawirem (300 mg) i rytonawirem (100 mg) powoduje około trzykrotne zwiększenie AUC i siedmiokrotne zwiększenie Cmax rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie z inhibitorami proteaz wymaga ostrożnej modyfikacji dawki rozuwastatyny.¹⁰

Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z gemfibrozylem powoduje dwukrotne zwiększenie Cmax i AUC rozuwastatyny. Skojarzone stosowanie z fibratami (gemfibrozyl, fenofibrat) lub niacyną w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (≥1 g/dobę) zwiększa ryzyko miopatii. Dawki rozuwastatyny 30 mg i 40 mg są przeciwwskazane przy jednoczesnym stosowaniu fibratów.¹¹

Ezetymib: U pacjentów z hipercholesterolemią jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu powoduje 1,2-krotne zwiększenie wartości AUC rozuwastatyny. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej (w postaci działań niepożądanych) między produktem Valarox i ezetymibem.¹²

Leki zobojętniające kwas solny: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesiny zobojętniającej kwas solny zawierającej wodorotlenek glinu i magnezu powoduje zmniejszenie stężenia rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Efekt ten jest mniejszy, gdy lek zobojętniający podawany jest 2 godziny po rozuwastatynie.¹³

Erytromycyna: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powoduje zmniejszenie AUC rozuwastatyny o 20% i Cmax o 30%, prawdopodobnie poprzez zwiększenie motoryki jelit.¹⁴

Enzymy cytochromu P450: Rozuwastatyna nie jest znaczącym substratem ani inhibitorem enzymów cytochromu P450, dlatego nie oczekuje się istotnych interakcji z lekami metabolizowanymi przez ten układ. Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji z flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).¹⁵

Tikagrelor: Może wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko jej akumulacji. W niektórych przypadkach równoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu aktywności CPK i rabdomiolizy.¹⁶

Wpływ rozuwastatyny na jednocześnie stosowane produkty lecznicze

Antagoniści witaminy K (np. warfaryna): Rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych antagonistami witaminy K może powodować zwiększenie wartości INR. Odstawienie lub zmniejszenie dawki rozuwastatyny może powodować zmniejszenie wartości INR. W takich sytuacjach zaleca się odpowiednią kontrolę INR.¹⁷

Doustne środki antykoncepcyjne i hormonalna terapia zastępcza (HTZ): Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi powoduje zwiększenie AUC etynyloestradiolu o 26% i norgestrelu o 34%. To zwiększenie stężenia w osoczu należy uwzględnić przy doborze dawki środka antykoncepcyjnego.¹⁸

Kwas fusydowy: Jednoczesne podawanie statyn, w tym rozuwastatyny, z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo zwiększa ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. U pacjentów wymagających ogólnoustrojowego leczenia kwasem fusydowym, terapię rozuwastatyną należy przerwać na czas przyjmowania kwasu fusydowego.¹⁹

Interakcje z alkoholem

Nie przeprowadzono specyficznych badań interakcji produktu Valarox z alkoholem. Jednakże, opierając się na dostępnych danych dotyczących interakcji poszczególnych składników produktu Valarox z alkoholem, można wyciągnąć następujące wnioski:

Walsartan i alkohol: Alkohol może nasilać działanie hipotensyjne walsartanu, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka niedociśnienia ortostatycznego. Pacjenci leczeni produktem Valarox powinni ograniczyć spożycie alkoholu, szczególnie na początku terapii oraz przy zwiększaniu dawki leku.

Rozuwastatyna i alkohol: Nie stwierdzono istotnych bezpośrednich interakcji między rozuwastatyną a alkoholem. Należy jednak pamiętać, że nadmierne spożycie alkoholu może:

• Podwyższać poziom triglicerydów we krwi, co zmniejsza skuteczność terapii hipolipemizującej
• Zwiększać ryzyko hepatotoksyczności, co w połączeniu z potencjalnym wpływem rozuwastatyny na funkcję wątroby może prowadzić do zwiększonego ryzyka uszkodzenia wątroby
• Zwiększać ryzyko rabdomiolizy, szczególnie w przypadku znacznego spożycia alkoholu

Pacjenci przyjmujący produkt Valarox powinni być poinformowani o potencjalnych zagrożeniach związanych z jednoczesnym spożywaniem alkoholu i zaleca się ograniczenie jego spożycia w trakcie terapii.

Zestawienie interakcji lekowych

Dostosowanie dawki rozuwastatyny przy interakcjach lekowych

Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie rozuwastatyny (jako składnika Valarox) i innych produktów leczniczych zwiększających ekspozycję na rozuwastatynę, dawkę należy odpowiednio zmodyfikować:²⁰

1. Jeżeli oczekiwany jest co najmniej 2-krotny wzrost ekspozycji na rozuwastatynę (AUC), leczenie należy rozpocząć od dawki 5 mg rozuwastatyny raz na dobę
2. Maksymalną dawkę dobową rozuwastatyny należy dostosować tak, aby przewidywana ekspozycja nie przekraczała ekspozycji uzyskiwanej przy dawce 40 mg rozuwastatyny bez interakcji
3. Przykłady dostosowania dawki:
   • 20 mg rozuwastatyny z gemfibrozylem (1,9-krotne zwiększenie ekspozycji)
   • 10 mg rozuwastatyny z połączeniem atazanawiru i rytonawiru (3,1-krotne zwiększenie ekspozycji)

Jeśli produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma potrzeby zmniejszania dawki początkowej, należy jednak zachować ostrożność podczas zwiększania dawki powyżej 20 mg.²¹

Interakcje w szczególnych populacjach pacjentów

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym, u których często współistnieją zaburzenia czynności nerek, należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania walsartanu i innych substancji hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron, które mogą zwiększać stężenie potasu w surowicy. Zaleca się ścisłe monitorowanie czynności nerek oraz stężenia potasu w surowicy.²²

Badania interakcji rozuwastatyny zostały przeprowadzone głównie u pacjentów dorosłych. Zakres i stopień interakcji u dzieci i młodzieży nie są w pełni poznane.²³