Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Valarox

Produkt leczniczy Valarox zawiera dwie substancje czynne: walsartan i rozuwastatynę. Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa każdej z tych substancji zostały dokładnie zbadane w szeregu badań konwencjonalnych, obejmujących farmakologię bezpieczeństwa, toksyczność po podaniu wielokrotnym, genotoksyczność oraz potencjalne działanie rakotwórcze.¹²

Dane przedkliniczne dotyczące walsartanu

Badania toksyczności reprodukcyjnej wykazały, że u szczurów dawki toksyczne dla matki (600 mg/kg mc./dobę) podawane w ostatnich dniach ciąży i podczas laktacji powodowały istotne zaburzenia u potomstwa. Obserwowano niższy wskaźnik przeżywalności, mniejszy przyrost masy ciała oraz opóźnienie rozwoju (w szczególności oddzielenie małżowiny usznej i otwarcie kanału słuchowego). Warto podkreślić, że dawki te były około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu dawki doustnej 320 mg/dobę u pacjenta o masie 60 kg).³

Wpływ walsartanu na układ krwiotwórczy i nerki

W badaniach przedklinicznych bezpieczeństwa stosowania dużych dawek walsartanu (200-600 mg/kg mc./dobę) u szczurów wykazano zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych, obejmujących:

• Obniżenie liczby erytrocytów
• Zmniejszenie stężenia hemoglobiny
• Spadek hematokrytu

Dodatkowo obserwowano zmiany hemodynamiczne w nerkach, w tym nieznaczne zwiększenie stężenia mocznika we krwi, rozrost kanalików nerkowych oraz bazofilię u samców. Te dawki przekraczały 6-18 razy maksymalną zalecaną dawkę dla ludzi wyrażoną w mg/m² powierzchni ciała.⁴

U małp szerokonosych podawanie porównywalnych dawek wywoływało podobne, lecz cięższe zmiany, szczególnie w nerkach. W tej grupie zwierząt doświadczalnych obserwowano rozwój nefropatii, której towarzyszyło zwiększone stężenie zarówno mocznika, jak i kreatyniny we krwi.⁵

Wpływ walsartanu w badaniach na młodych osobnikach

Szczególnie istotne są dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania walsartanu u młodych osobników. Codzienne doustne podawanie walsartanu nowonarodzonym lub młodym szczurom (od 7. do 70. dnia po urodzeniu) w dawce zaledwie 1 mg/kg mc./dobę (co odpowiada około 10-35% maksymalnej zalecanej dawki dla dzieci i młodzieży wynoszącej 4 mg/kg mc./dobę) prowadziło do trwałego, nieodwracalnego uszkodzenia nerek. Efekty te stanowią przewidywane nasilenie działania farmakologicznego inhibitorów konwertazy angiotensyny i antagonistów receptora angiotensyny II obserwowane u szczurów leczonych w pierwszych 13 dniach życia.⁶

Warto podkreślić, że okres pierwszych 13 dni życia szczura odpowiada okresowi od 36. tygodnia ciąży u ludzi, z możliwością wydłużenia do 44 tygodni od poczęcia. W przeprowadzonych badaniach szczury otrzymywały walsartan do 70. dnia po urodzeniu i nie można wykluczyć wpływu leczenia na proces dojrzewania nerek, który u szczurów zachodzi w okresie 4-6 tygodni po urodzeniu.⁷

U ludzi czynnościowe dojrzewanie nerek zachodzi w pierwszym roku życia, dlatego nie można wykluczyć znaczenia klinicznego tych obserwacji dla dzieci w wieku poniżej 1 roku życia. Natomiast dane przedkliniczne nie budzą zastrzeżeń odnośnie bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci powyżej 1 roku życia.<sup data-drug="Valarox" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="U ludzi czynnościowe dojrzewanie nerek jest procesem zachodzącym w pierwszym roku życia, dlatego nie można wykluczyć, że dane te mają znaczenie kliniczne dla dzieci w wieku 8

Dane przedkliniczne dotyczące rozuwastatyny

Badania przedkliniczne rozuwastatyny nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi w badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego. Nie przeprowadzono swoistych badań wpływu rozuwastatyny na kanał potasowy hERG.⁹

Zmiany narządowe obserwowane w badaniach rozuwastatyny

W badaniach toksyczności po wielokrotnym dawkowaniu obserwowano następujące zmiany narządowe, których nie stwierdzono w badaniach klinicznych:

• Zmiany histopatologiczne w wątrobie u myszy i szczurów, prawdopodobnie związane z działaniem farmakologicznym rozuwastatyny
• Wpływ na pęcherzyk żółciowy u psów, w mniejszym stopniu u małp
• Toksyczne działanie na jądra obserwowane u małp i psów, przy stosowaniu większych dawek leku

¹⁰

W badaniach wpływu rozuwastatyny na rozrodczość, przeprowadzonych na szczurach, obserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję. Działanie to objawiało się zmniejszeniem wielkości miotu, masy ciała oraz przeżycia nowo narodzonych szczurów. Efekty te występowały przy stosowaniu dawek toksycznych dla matki, gdy ekspozycja ogólnoustrojowa była kilkakrotnie większa niż ta obserwowana przy stosowaniu dawek terapeutycznych u ludzi.¹¹

Ocena danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące zarówno walsartanu jak i rozuwastatyny, uzyskane na podstawie badań konwencjonalnych, nie wskazują na szczególne zagrożenie dla ludzi przy stosowaniu produktu leczniczego Valarox w zalecanych dawkach terapeutycznych. Należy jednak zwrócić uwagę na potencjalne ryzyko u dzieci poniżej 1 roku życia związane z wpływem walsartanu na rozwijające się nerki, co wykazano w badaniach na młodych osobnikach szczurów.<sup data-drug="Valarox" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla ludzi. […] dlatego nie można wykluczyć, że dane te mają znaczenie kliniczne dla dzieci w wieku 12