Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Valarox

Produkt leczniczy Valarox, zawierający połączenie rozuwastatyny i walsartanu, wymaga szczególnej uwagi klinicznej ze względu na szereg potencjalnych zagrożeń związanych z obiema substancjami czynnymi. Właściwe monitorowanie pacjentów i znajomość specjalnych środków ostrożności ma kluczowe znaczenie dla bezpiecznej farmakoterapii.¹

Wpływ na nerki

U pacjentów leczonych wysokimi dawkami rozuwastatyny, szczególnie 40 mg, obserwowano białkomocz pochodzenia kanalikowego, wykrywany za pomocą testów paskowych. To zjawisko ma zwykle charakter okresowy lub przemijający i nie wykazano jego związku z rozwojem ostrej lub postępującej choroby nerek. Jednakże po wprowadzeniu leku do obrotu zaobserwowano częstsze zgłaszanie ciężkich działań niepożądanych dotyczących nerek przy dawce 40 mg. W związku z tym u pacjentów otrzymujących dawki 30 lub 40 mg rozuwastatyny należy rozważyć regularną ocenę czynności nerek podczas rutynowych wizyt kontrolnych.²

Brakuje doświadczenia dotyczącego bezpieczeństwa stosowania walsartanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <10 ml/min oraz u osób dializowanych, dlatego zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności w tej grupie pacjentów. U dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny >10 ml/min nie ma konieczności dostosowania dawki walsartanu.³

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Równoczesne stosowanie antagonistów receptora angiotensyny (ARB), w tym walsartanu, lub inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) razem z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z niewydolnością nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m²).⁴

Istnieją dowody wskazujące, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia tętniczego, hiperkaliemii oraz zaburzeń czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Z tego powodu nie zaleca się podwójnej blokady układu RAA. Jeżeli zastosowanie takiego schematu leczenia jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty z dokładnym monitorowaniem parametrów życiowych pacjenta, takich jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi. U pacjentów z nefropatią cukrzycową jednoczasowe stosowanie inhibitorów ACE i AIIRA jest przeciwwskazane.⁵

Zwężenie tętnicy nerkowej

U pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy zaopatrującej jedyną nerkę nie ustalono bezpieczeństwa stosowania walsartanu. Krótkotrwałe podawanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem nerkowo-naczyniowym wtórnym do jednostronnego zwężenia tętnicy nerkowej nie wywołało znaczących zmian hemodynamiki nerek, stężenia kreatyniny czy azotu mocznikowego we krwi (BUN). Ponieważ jednak inne leki wpływające na układ renina-angiotensyna-aldosteron mogą zwiększać stężenie mocznika i kreatyniny u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej, zaleca się regularne kontrolowanie czynności nerek u pacjentów leczonych walsartanem.⁶

Stan po przeszczepieniu nerki

Obecnie brak doświadczenia dotyczącego bezpieczeństwa stosowania walsartanu u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki, co wymaga zachowania szczególnej ostrożności w tej grupie chorych.⁷

Hiperkaliemia

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z walsartanem preparatów uzupełniających potas, leków moczopędnych oszczędzających potas, substytutów soli kuchennej zawierających potas lub innych produktów, które mogą zwiększać stężenie potasu (np. heparyny). Konieczne jest zachowanie ostrożności i częste monitorowanie stężenia potasu u takich pacjentów.⁸

Pacjenci z niedoborem sodu i/lub odwodnieni

U pacjentów ze znacznym niedoborem sodu i/lub odwodnionych, np. z powodu przyjmowania dużych dawek diuretyków, w rzadkich przypadkach po rozpoczęciu leczenia walsartanem może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze. Przed rozpoczęciem terapii walsartanem należy wyrównać niedobór sodu i/lub objętość krwi krążącej, np. przez zmniejszenie dawki leku moczopędnego.⁹

Wpływ na mięśnie szkieletowe

U pacjentów leczonych wszystkimi dawkami rozuwastatyny, a szczególnie dawkami powyżej 20 mg, obserwowano działania niepożądane dotyczące mięśni szkieletowych, takie jak ból mięśni, miopatia, a w rzadkich przypadkach rabdomioliza. Bardzo rzadko występowały przypadki rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej, dlatego konieczne jest zachowanie ostrożności przy łącznym stosowaniu tych leków.¹⁰

Częstość występowania rabdomiolizy związanej z rozuwastatyną, zgłaszana po wprowadzeniu leku do obrotu, była większa u pacjentów otrzymujących dawkę 40 mg. Należy pamiętać, że aktywność kinazy kreatynowej (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku fizycznym lub gdy istnieje jakakolwiek inna potencjalna przyczyna zwiększenia jej aktywności, ponieważ może to utrudniać interpretację wyników.¹¹

Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco podwyższona (ponad pięciokrotnie przekracza górną granicę normy – GGN), należy powtórzyć pomiar w ciągu 5-7 dni w celu potwierdzenia wyników. Jeżeli powtórne badanie potwierdzi aktywność CK >5 x GGN, nie należy rozpoczynać leczenia produktem Valarox.¹²

Czynniki ryzyka miopatii i postępowanie przed leczeniem

Produkt Valarox należy przepisywać ze szczególną ostrożnością pacjentom, u których występują czynniki sprzyjające wystąpieniu miopatii lub rabdomiolizy. Do tych czynników ryzyka należą:¹³

• zaburzenia czynności nerek
• niedoczynność tarczycy
• dziedziczne choroby układu mięśniowego w wywiadzie pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym
• działanie toksyczne na mięśnie podczas wcześniejszego leczenia innym inhibitorem reduktazy HMG-CoA lub fibratem
• nadużywanie alkoholu
• wiek powyżej 70 lat
• sytuacje, w których może wystąpić zwiększenie stężenia leku w osoczu
• jednoczesne stosowanie fibratów

W powyższych przypadkach należy dokładnie rozważyć ryzyko względem potencjalnych korzyści wynikających z leczenia oraz zalecana jest kontrola stanu klinicznego pacjenta.¹⁴

Postępowanie podczas leczenia

Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie bólów mięśniowych, osłabienia siły mięśniowej lub skurczy, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy oznaczyć aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN) lub jeśli objawy mięśniowe są nasilone i powodują dyskomfort w codziennym funkcjonowaniu (nawet jeśli aktywność CK jest <5 x GGN).¹⁵

Jeśli objawy ustąpią i aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie rozuwastatyny lub innego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce pod ścisłą kontrolą. Rutynowe monitorowanie aktywności CK u pacjentów bez objawów nie jest konieczne.¹⁶

Immunozależna miopatia martwicza (IMNM)

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) w trakcie leczenia statynami, w tym rozuwastatyną, lub po jego zakończeniu. IMNM charakteryzuje się utrzymującym się osłabieniem mięśni proksymalnych oraz zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się mimo przerwania leczenia statynami.¹⁷

Interakcje lekowe wpływające na mięśnie

W badaniach klinicznych nie wykazano zwiększonego wpływu na mięśnie szkieletowe przy łącznym stosowaniu rozuwastatyny z innymi lekami. Jednak obserwowano zwiększoną częstość występowania zapalenia mięśni i miopatii u pacjentów otrzymujących inne inhibitory reduktazy HMG-CoA razem z pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, inhibitorami proteaz i antybiotykami makrolidowymi.¹⁸

Gemfibrozyl podawany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA zwiększa ryzyko miopatii, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Valarox z gemfibrozylem. Należy dokładnie ocenić korzyści ze zmian profilu lipidowego przy leczeniu skojarzonym Valarox z fibratami lub niacyną wobec możliwego ryzyka związanego z takim postępowaniem. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawkach 30 mg i 40 mg z fibratami jest przeciwwskazane.¹⁹

Interakcja z kwasem fusydowym

Produktu Valarox nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni po zakończeniu jego przyjmowania. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas terapii kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (także śmiertelne) u pacjentów leczonych takim skojarzeniem.²⁰

Pacjentom należy zalecić, aby w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosili się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.²¹

W wyjątkowych sytuacjach, gdy konieczne jest przedłużone podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu Valarox i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie indywidualnie, pod ścisłym nadzorem lekarza.²²

Przeciwwskazania do stosowania produktu

Produktu Valarox nie należy stosować u pacjentów, u których występuje ostry, ciężki stan wskazujący na miopatię lub sprzyjający rozwojowi niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (np. posocznica, niedociśnienie tętnicze, duży zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, hormonalne i elektrolitowe lub niekontrolowane napady drgawek).²³

Miastenia lub miastenia oczna

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny mogą wywoływać miastenię de novo lub nasilać już występującą miastenię lub miastenię oczną. Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Valarox. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny.²⁴

Ciężkie skórne reakcje niepożądane

Podczas stosowania rozuwastatyny obserwowano ciężkie skórne działania niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Przepisując lek, należy poinformować pacjenta o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych oraz uważnie go obserwować w trakcie leczenia.²⁵

Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na pojawienie się ciężkiej reakcji skórnej, należy natychmiast przerwać stosowanie leku Valarox i rozważyć alternatywne leczenie. Jeżeli u pacjenta wystąpiła ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS podczas stosowania produktu Valarox, nie należy nigdy ponownie podawać tego leku temu pacjentowi.²⁶

Wpływ na wątrobę

Podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, produkt Valarox należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających duże ilości alkoholu i/lub u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie. Zaleca się wykonanie prób czynnościowych wątroby przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną oraz po 3 miesiącach od jego rozpoczęcia.²⁷

Produkt Valarox należy odstawić lub zmniejszyć jego dawkę, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy jest większa niż 3 x GGN. Częstość poważnych incydentów wątrobowych (głównie zwiększonej aktywności aminotransferaz) zgłaszanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu jest większa po dawce 40 mg rozuwastatyny.²⁸

U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym, przed rozpoczęciem stosowania produktu Valarox należy leczyć chorobę podstawową.²⁹

Różnice etniczne

Badania farmakokinetyczne wykazały zwiększoną ekspozycję na rozuwastatynę u osób pochodzenia azjatyckiego w porównaniu z rasą kaukaską, co należy uwzględnić przy doborze dawki.³⁰

Inhibitory proteaz

U pacjentów otrzymujących jednocześnie rozuwastatynę i różne inhibitory proteazy w skojarzeniu z rytonawirem, obserwowano zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na rozuwastatynę. Należy brać pod uwagę zarówno korzyści ze zmniejszenia stężenia lipidów przez rozuwastatynę u pacjentów z HIV leczonych inhibitorami proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów proteazy bez dostosowania dawki rozuwastatyny.³¹

Śródmiąższowa choroba płuc

Podczas stosowania, szczególnie długotrwałego, niektórych statyn opisywano wyjątkowe przypadki śródmiąższowej choroby płuc. Objawy mogą obejmować duszność, suchy kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu (zmęczenie, utratę masy ciała i gorączkę). Jeżeli istnieje podejrzenie rozwoju śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta, należy przerwać leczenie statyną.³²

Cukrzyca

Niektóre badania wskazują, że statyny jako grupa leków zwiększają stężenie glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą w przyszłości wywołać hiperglikemię wymagającą leczenia przeciwcukrzycowego. To ryzyko jest jednak zrównoważone przez zmniejszenie ryzyka naczyniowego, dlatego nie powinno być powodem do przerwania leczenia statynami.³³

Pacjenci z grupy ryzyka (glikemia na czczo 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) powinni podlegać regularnej ocenie klinicznej i biochemicznej zgodnie z krajowymi wytycznymi. W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wynosiła 2,8% u pacjentów leczonych rozuwastatyną i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo pomiędzy 5,6 a 6,9 mmol/l.³⁴

Inne szczególne sytuacje kliniczne

Hiperaldosteronizm pierwotny

Nie należy stosować walsartanu u pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem z powodu zahamowania aktywności układu renina-angiotensyna u tych osób.³⁵

Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej, kardiomiopatia przerostowa

Podobnie jak w przypadku wszystkich innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, wskazana jest szczególna ostrożność u pacjentów ze zwężeniem zastawki aorty, zastawki dwudzielnej lub kardiomiopatią przerostową z zawężeniem drogi odpływu z lewej komory.³⁶

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRAs) w czasie ciąży. U pacjentek planujących ciążę należy zastosować leczenie innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi o ustalonym bezpieczeństwie stosowania w okresie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać leczenie AIIRAs i, jeśli to konieczne, zastosować alternatywną terapię.³⁷

Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie

U pacjentów leczonych walsartanem obserwowano obrzęk naczynioruchowy, w tym obrzęk krtani i głośni, powodujący zwężenie dróg oddechowych i/lub obrzęk twarzy, warg, gardła i/lub języka. U niektórych z tych pacjentów obrzęk naczynioruchowy występował wcześniej po zastosowaniu innych leków, w tym inhibitorów ACE.³⁸

Należy natychmiast przerwać leczenie produktem Valarox u pacjentów, u których wystąpił obrzęk naczynioruchowy i nie należy ponownie podawać tego produktu leczniczego tym pacjentom.³⁹

Zawartość laktozy

Produkt leczniczy Valarox zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.⁴⁰