Właściwości farmakokinetyczne
Valarox 160 mg + 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Valarox

Produkt leczniczy Valarox, zawierający połączenie rozuwastatyny i walsartanu, charakteryzuje się złożonymi właściwościami farmakokinetycznymi, wynikającymi z właściwości obu substancji czynnych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę parametrów farmakokinetycznych tych składników.¹

Wchłanianie

Walsartan po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenia w osoczu po 2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność wynosi 23%. Przyjmowanie pokarmu wpływa na farmakokinetykę walsartanu, zmniejszając jego stężenie w osoczu (pole pod krzywą AUC) o około 40% oraz maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%. Jednakże po około 8 godzinach od podania, stężenie walsartanu w osoczu jest podobne zarówno u osób przyjmujących lek na czczo, jak i po posiłku. Co istotne, zmniejszenie AUC nie wpływa na efekt terapeutyczny, dlatego walsartan może być przyjmowany niezależnie od posiłków.²

Rozuwastatyna po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w osoczu po około 5 godzinach. Całkowita biodostępność tej substancji wynosi około 20%.³

Dystrybucja

Walsartan charakteryzuje się objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynoszącą około 17 litrów, co wskazuje na ograniczone przenikanie do tkanek. Walsartan wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminami surowicy.⁴

Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, która stanowi główne miejsce syntezy cholesterolu i eliminacji frakcji LDL cholesterolu. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l. Podobnie jak walsartan, rozuwastatyna również w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza – około 90%, głównie z albuminami.⁵

Metabolizm

Walsartan metabolizowany jest w niewielkim stopniu – jedynie około 20% dawki jest wydalane w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksymetabolit, występujący w małych stężeniach (mniej niż 10% AUC walsartanu). Metabolit ten nie wykazuje aktywności farmakologicznej.⁶

Rozuwastatyna również podlega ograniczonemu metabolizmowi (około 10%). Badania metabolizmu in vitro z użyciem ludzkich hepatocytów wskazują, że rozuwastatyna jest słabym substratem dla enzymów układu cytochromu P450 uczestniczących w metabolizmie. W procesie biotransformacji rozuwastatyny główną rolę odgrywa izoenzym CYP2C9, a w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są pochodne N-demetylowe i laktonowe. Metabolit N-demetylowy wykazuje aktywność o około 50% mniejszą niż rozuwastatyna, natomiast metabolit laktonowy uznawany jest za nieaktywny klinicznie. Warto podkreślić, że rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności krążącej reduktazy HMG-CoA.⁷

Eliminacja

Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu (t_1/2α <1 h i t_1/2ß około 9 h). Główną drogą eliminacji jest wydalanie z kałem (około 83% dawki), natomiast z moczem wydalane jest około 13% dawki, w przeważającej części w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy – 0,62 l/h (około 30% klirensu całkowitego). Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.<sup data-drug="Valarox" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu (t1/2α 8

Rozuwastatyna jest wydalana głównie z kałem (około 90% dawki) w postaci niezmienionej, co obejmuje zarówno frakcję wchłoniętą, jak i niewchłoniętą. Pozostała część substancji czynnej jest wydalana z moczem, przy czym około 5% w postaci niezmienionej. Okres półtrwania rozuwastatyny w osoczu w fazie eliminacji wynosi około 20 godzin i nie zwiększa się przy podawaniu większych dawek. Średnia wartość geometryczna klirensu osoczowego wynosi około 50 l/h (ze współczynnikiem odchylenia 21,7%). Wychwyt wątrobowy rozuwastatyny, podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, zachodzi przy udziale transportera błonowego OATP-C, który odgrywa istotną rolę w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie.⁹

Liniowość lub nieliniowość

Rozuwastatyna wykazuje liniową farmakokinetykę – ekspozycja ustrojowa zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Parametry farmakokinetyczne pozostają niezmienione po wielokrotnym podaniu dawek dobowych.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Wiek i płeć

Nie wykazano klinicznie istotnego wpływu wieku i płci na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny u dorosłych pacjentów. Farmakokinetyka rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną jest zbliżona do farmakokinetyki u dorosłych ochotników.¹¹

W przypadku walsartanu, u niektórych pacjentów w podeszłym wieku obserwowano nieco zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową w porównaniu z osobami młodymi, jednakże nie wykazano, aby miało to jakiekolwiek znaczenie kliniczne.¹²

Rasa

Badania farmakokinetyczne wykazały istotne różnice w ekspozycji na rozuwastatynę między poszczególnymi grupami etnicznymi:

• U pacjentów pochodzenia azjatyckiego (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) obserwuje się około dwukrotne zwiększenie średnich wartości AUC i C_max w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej¹³
• U osób pochodzenia azjatyckiego i hinduskiego stwierdza się około 1,3-krotne zwiększenie mediany wartości AUC i C_max¹⁴
• Nie wykazano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce między populacją rasy kaukaskiej i czarnej¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku rozuwastatyny, badania przeprowadzone u osób z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu wykazały, że łagodna do umiarkowanej niewydolność nerek nie wpływa na stężenie rozuwastatyny ani N-demetylowego metabolitu w osoczu. Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stwierdzono trzykrotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i dziewięciokrotne zwiększenie stężenia metabolitu N-demetylowego w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. U pacjentów poddawanych hemodializie stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym było około 50% większe niż u zdrowych ochotników.<sup data-drug="Valarox" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniach u osób z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodna do umiarkowanej choroba nerek nie wpływa na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowego metabolitu w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 16

Dla walsartanu, który charakteryzuje się klirensem nerkowym stanowiącym jedynie 30% całkowitego klirensu osoczowego, nie zaobserwowano korelacji między czynnością nerek a ogólnoustrojową ekspozycją. Z tego powodu nie jest konieczna modyfikacja dawkowania walsartanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny >10 ml/min). Jednakże należy zachować ostrożność u pacjentów z klirensem kreatyniny <10 ml/min oraz u pacjentów poddawanych dializie, ponieważ brak jest wystarczających doświadczeń odnośnie bezpieczeństwa stosowania walsartanu w tych grupach.^{10 ml/min). Obecnie nie ma doświadczeń odnośnie bezpieczeństwa stosowania walsartanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 17}

Zaburzenia czynności wątroby

W przypadku rozuwastatyny, nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu, mających 7 lub mniej punktów w skali Childa-Pugha. Natomiast u dwóch pacjentów z 8 i 9 punktami w tej skali odnotowano co najmniej dwukrotne zwiększenie ekspozycji ustrojowej w porównaniu z pacjentami o mniejszej liczbie punktów. Brak doświadczeń w stosowaniu rozuwastatyny u pacjentów z wynikiem powyżej 9 punktów w skali Childa-Pugha.¹⁸

Walsartan jest wydalany głównie w żółci (około 70% wchłoniętej dawki), zasadniczo w niezmienionej postaci, co jest związane z jego ograniczonym metabolizmem. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby obserwowano podwojenie wartości AUC w porównaniu do osób zdrowych. Nie stwierdzono jednak żadnej zależności pomiędzy stężeniem walsartanu w osoczu a stopniem zaburzenia czynności wątroby. Brak jest danych dotyczących stosowania walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁹

Dzieci i młodzież

Parametry farmakokinetyczne rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z hipercholesterolemią rodzinną w wieku 10-17 lat nie zostały w pełni określone. Niewielkie badanie farmakokinetyczne przeprowadzone z udziałem 18 dzieci, którym podawano rozuwastatynę w postaci tabletek, wykazało, że ekspozycja na działanie leku u dzieci i młodzieży jest porównywalna do ekspozycji u pacjentów dorosłych. Dodatkowo wyniki wskazują, że nie powinno być większych odchyleń w odniesieniu do proporcjonalnych dawek.²⁰

W badaniu z udziałem 26 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 1 do 16 lat), którym podawano pojedynczą dawkę zawiesiny walsartanu (średnio od 0,9 do 2 mg/kg mc., maksymalnie 80 mg), klirens walsartanu (l/h/kg) był porównywalny w całym zakresie wieku od 1 do 16 lat i był podobny do klirensu u dorosłych pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w tej samej postaci.²¹

Polimorfizm genetyczny

Dystrybucja rozuwastatyny, podobnie jak innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, jest związana z czynnością białek transportujących OATP1B1 oraz BCRP. U pacjentów z polimorfizmami genetycznymi SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko wystąpienia zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC oraz ABCG2 c.421AA są związane z większą ekspozycją (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. W praktyce klinicznej nie wykonuje się typowania genetycznego, jednak u pacjentów, o których wiadomo, że mają tego typu polimorfizmy, zaleca się stosowanie mniejszej dawki rozuwastatyny.²²

Zaburzenia czynności nerek u dzieci i młodzieży

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny <30 ml/min oraz pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie zaleca się stosowania walsartanu w tej grupie pacjentów. Modyfikacja dawki dla dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny >30 ml/min nie jest konieczna. Podczas leczenia walsartanem należy ściśle kontrolować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy.<sup data-drug="Valarox" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie badano stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny 30 ml/min nie jest konieczna. Podczas leczenia walsartanem należy ściśle kontrolować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy.”>23