Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania remifentanylu obejmują szereg aspektów, w tym potencjalną toksyczność neurologiczną, wpływ na układ sercowo-naczyniowy, zdolność do rozrodu oraz potencjał genotoksyczny. Dane te stanowią istotny element oceny profilu bezpieczeństwa leku Ultiva stosowanego w praktyce klinicznej.¹

Wpływ na układ nerwowy

W badaniach na psach zaobserwowano, że podpajęczynówkowe podanie samego roztworu glicyny (będącej składnikiem pomocniczym, bez remifentanylu) wywołało pobudzenie, ból oraz zaburzenie czynności i brak koordynacji kończyn tylnych. Te objawy uznano za następstwo działania glicyny. Należy podkreślić, że obserwacja ta nie ma znaczenia dla dożylnego stosowania produktu Ultiva, ponieważ glicyna jest powszechnie używanym składnikiem w produktach leczniczych podawanych dożylnie.²

Działanie elektrofizjologiczne

Badania elektrofizjologiczne wykazały, że remifentanyl, podobnie jak inne opioidy, powodował wydłużenie czasu trwania potencjału czynnościowego (ang. action potential duration, APD) w izolowanych włóknach Purkinjego psów. Efekt ten obserwowano jednak wyłącznie przy stężeniach 1 μM lub większych, które przekraczają stężenia w osoczu obserwowane w praktyce klinicznej. Przy stężeniu 0,1 μM nie zaobserwowano takiego działania, co wskazuje na bezpieczny profil elektrofizjologiczny leku w zakresie stężeń terapeutycznych.³

Istotne jest także, że główny metabolit remifentanylu nie wpływał na APD w badanych stężeniach, nawet do maksymalnej wartości 10 μM, co dodatkowo potwierdza korzystny profil bezpieczeństwa leku.⁴

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Przeprowadzono kompleksowe badania dotyczące toksycznego wpływu remifentanylu na rozród i rozwój potomstwa. Uzyskane wyniki wskazują na następujące działania:⁵

• Płodność samców – wykazano, że remifentanyl zmniejsza płodność samców szczurów przy codziennym dożylnym podawaniu przez co najmniej 70 dni w dawce 0,5 mg/kg mc. lub po podaniu w szybkim wstrzyknięciu (bolusie) dawki przekraczającej 250 razy maksymalną dawkę zalecaną dla ludzi (2 mikrogramy/kg mc.).⁶
• Płodność samic – nie zaobserwowano zaburzeń płodności samic szczurów po codziennym podawaniu remifentanylu w dawce 1 mg/kg mc. przez co najmniej 15 dni poprzedzających kojarzenie się zwierząt.⁷
• Działanie teratogenne – nie stwierdzono działania teratogennego remifentanylu podawanego w dawkach 5 mg/kg mc. u szczurów i 0,8 mg/kg mc. u królików.⁸
• Wpływ na rozwój pokolenia F1 – podanie remifentanylu szczurom w późnym okresie ciąży oraz w okresie karmienia w dawkach do 5 mg/kg mc. dożylnie nie wpływało znacząco na przeżycie, rozwój i rozród pokolenia F1.⁹

Potencjał genotoksyczny

Ocena potencjału genotoksycznego remifentanylu wykazała zróżnicowane wyniki w zależności od zastosowanego modelu badawczego:¹⁰

• Brak działania genotoksycznego stwierdzono:
  • u bakterii
  • w komórkach wątroby u szczurów
  • w komórkach szpiku kostnego u myszy in vivo
• Pozytywną reakcję genotoksyczną obserwowano in vitro w innych układach komórkowych ssaków, jednak wyłącznie w obecności układów aktywatorów metabolicznych i tylko przy stężeniach większych o trzy rzędy wielkości od terapeutycznych stężeń remifentanylu we krwi.¹¹

Powyższe dane wskazują, że remifentanyl w stężeniach terapeutycznych nie wykazuje istotnego potencjału genotoksycznego, co jest ważnym aspektem bezpieczeństwa tego leku.