Właściwości farmakokinetyczne
Treprostinil Reddy 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne leku Treprostinil Reddy

Treprostinil Reddy, zawierający jako substancję czynną treprostynil w postaci treprostynilu sodowego, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi istotnymi przy jego stosowaniu w leczeniu pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę profilu farmakokinetycznego tego produktu leczniczego.¹

Absorpcja i osiąganie stanu stacjonarnego

Po rozpoczęciu infuzji treprostynilu, zarówno podskórnej jak i dożylnej, stan stacjonarny w osoczu osiągany jest zazwyczaj w ciągu 15-18 godzin. W stanie stacjonarnym obserwuje się liniową zależność między dawką a stężeniem treprostynilu w osoczu przy szybkościach infuzji od 2,5 ng/kg/min do 125 ng/kg/min.²

Istotnym aspektem jest biorównoważność między ciągłą infuzją podskórną a ciągłą infuzją dożylną, co potwierdzono przy stosowaniu dawki 10 ng/kg mc./min.³

Dystrybucja i eliminacja

Treprostynil charakteryzuje się specyficznym profilem dystrybucji i eliminacji:

• Średni okres półtrwania w fazie eliminacji podczas podskórnego podawania wynosi:
  • 1,32-1,42 godziny po 6-godzinnych infuzjach
  • 4,61 godziny po 72-godzinnych infuzjach
  • 2,93 godziny po infuzjach trwających co najmniej trzy tygodnie
• Średnia objętość dystrybucji treprostynilu mieści się w zakresie od 1,11 l/kg do 1,22 l/kg
• Klirens osoczowy wynosi od 586,2 ml/kg/h do 646,9 ml/kg/h

Należy zwrócić uwagę, że u pacjentów otyłych (BMI > 30 kg/m² pc.) klirens osoczowy jest istotnie mniejszy. ^{30 kg/m² pc.).”>4}

Wahania stężeń dobowych

W siedmiodniowym badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u 14 zdrowych ochotników otrzymujących treprostynil w dawkach od 2,5 do 15 ng/kg mc./min w infuzji podskórnej zaobserwowano charakterystyczny dobowy rytm stężeń leku:

• Stężenia w stanie stacjonarnym wykazywały dwa maksima – około godziny 1 i 10
• Stężenia minimalne występowały około godziny 7 i 16
• Stężenia maksymalne były o około 20-30% wyższe niż minimalne

Te informacje mają istotne znaczenie kliniczne przy monitorowaniu pacjentów otrzymujących lek.⁵

Metabolizm

Metabolizm treprostynilu zachodzi głównie przy udziale izoenzymu CYP2C8 cytochromu P450. Badania z zastosowaniem radioaktywnego treprostynilu ([14C]) wykazały, że po podaniu podskórnym:

• 78,6% radioaktywnej dawki odzyskiwano w moczu
• 13,4% radioaktywnej dawki odzyskiwano w kale
• Okres odzysku wynosił 224 godziny

Zidentyfikowano pięć głównych metabolitów stanowiących łącznie 64,4% podanej dawki, z których każdy występował w moczu w zakresie od 10,2% do 15,5%:

• Trzy metabolity będące produktami utleniania 3-hydroksyoktylowego łańcucha bocznego
• Jeden metabolit w postaci glukuronidu treprostynilu (pochodna wiązania z kwasem glukuronowym)
• Jeden metabolit niezidentyfikowany

W formie niezmienionego związku macierzystego odzyskano w moczu jedynie 3,7% dawki.⁶

Interakcje lekowe

Badania in vitro nie wykazały istotnego hamującego wpływu treprostynilu na aktywność wątrobowych izoenzymów cytochromu P450 u ludzi, w tym:

• CYP1A2
• CYP2C9
• CYP2C19
• CYP2D6
• CYP2E1
• CYP3A

Ponadto, podawanie treprostynilu nie wpływało na:

• Wydzielanie białka mikrosomalnego w wątrobie
• Całkowitą ilość cytochromu P450
• Działanie izoenzymów CYP1A, CYP2B i CYP3A

Przeprowadzone badania interakcji z paracetamolem (4 g/dobę) i warfaryną (25 mg/dobę) u zdrowych ochotników nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę treprostynilu. W przypadku badania z warfaryną nie zaobserwowano również wyraźnych interakcji farmakodynamicznych ani farmakokinetycznych pomiędzy treprostynilem a warfaryną.⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z nadciśnieniem płucnym i zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce treprostynilu:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami (n=4) wartość AUC 0-24 h wzrastała o 260% w porównaniu z osobami zdrowymi
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami (n=5) wartość AUC 0-24 h wzrastała o 510% w porównaniu z osobami zdrowymi
• U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens był mniejszy o 80% w porównaniu ze zdrowymi osobami dorosłymi

Powyższe wyniki uzyskano przy podskórnym podawaniu treprostynilu w dawce 10 ng/kg mc./min przez 150 minut.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wymagającymi dializy (n=8) podanie doustne pojedynczej dawki 1 mg treprostynilu nie powodowało znaczących zmian w wartości AUC0-inf, zarówno przed jak i po dializie, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Oznacza to, że ciężkie zaburzenia czynności nerek i procedura dializy nie wpływają istotnie na farmakokinetykę treprostynilu po podaniu doustnym.⁹

Skład produktu leczniczego Treprostinil Reddy

Treprostinil Reddy jest dostępny jako roztwór do infuzji, przezroczysty, bezbarwny do żółtawego, o pH w zakresie 6,0-7,2 i osmolalności 255-305 mOsm/kg.¹⁰