Dawkowanie i sposób podawania leku Treprostinil Reddy

Treprostinil Reddy jest podawany w formie ciągłej infuzji podskórnej lub dożylnej. Ze względu na ryzyko związane z długotrwałym stosowaniem centralnych cewników żylnych, w tym ciężkich zakażeń krwi, preferowana jest droga podskórna (nierozcieńczony preparat). Infuzja dożylna powinna być rozważana wyłącznie u pacjentów ze stabilizacją infuzji podskórnej treprostynilu, u których wystąpiła nietolerancja podawania podskórnego i akceptują oni związane z tym ryzyko.¹

Leczenie treprostynilem powinno być rozpoczynane i monitorowane wyłącznie przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu nadciśnienia płucnego. Treprostinil Reddy należy stosować nierozcieńczony w przypadku infuzji podskórnej, natomiast przy infuzji dożylnej wymaga rozcieńczenia jałową wodą do wstrzykiwań lub 0,9% (w/v) chlorkiem sodu do wstrzykiwań.²

Dawkowanie u dorosłych pacjentów

Wdrożenie leczenia u pacjentów rozpoczynających terapię prostacykliną powinno odbywać się pod ścisłym nadzorem medycznym, w warunkach umożliwiających zapewnienie intensywnej opieki medycznej.³

Zalecana początkowa szybkość infuzji wynosi 1,25 ng/kg mc./min. Jeżeli początkowa dawka nie jest dobrze tolerowana, należy ją zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min.⁴

Modyfikacja dawki

Szybkość infuzji należy zwiększać pod nadzorem lekarza według następującego schematu:⁵

• W pierwszych czterech tygodniach leczenia: przyrosty o 1,25 ng/kg mc./min na tydzień
• W kolejnych tygodniach: przyrosty o 2,5 ng/kg mc./min na tydzień

Dawkę należy dostosowywać indywidualnie pod nadzorem lekarza w celu osiągnięcia dawki podtrzymującej, która zmniejsza objawy choroby i jest dobrze tolerowana przez pacjenta. W trakcie 12-tygodniowych badań skuteczność utrzymano jedynie przy zwiększaniu dawki średnio 3-4 razy w miesiącu.⁶

Celem ciągłych modyfikacji dawki jest ustalenie optymalnej dawki, która poprawia objawy nadciśnienia płucnego (PAH) przy jednoczesnym zminimalizowaniu nadmiernych działań farmakologicznych treprostynilu.⁷

Działania niepożądane takie jak: zaczerwienienie twarzy, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, nudności, wymioty i biegunka są zazwyczaj zależne od dawki treprostynilu. Mogą one ustąpić w miarę kontynuacji leczenia, jednak jeśli utrzymują się lub nie są tolerowane przez pacjenta, szybkość infuzji można zmniejszyć w celu ich złagodzenia.⁸

W badaniach klinicznych średnia dawka podawana pacjentom wynosiła:⁹

• Po 12 miesiącach: 26 ng/kg mc./min
• Po 24 miesiącach: 36 ng/kg mc./min
• Po 48 miesiącach: 42 ng/kg mc./min

U pacjentów z nadwagą (≥30% ponad normę masy ciała) początkową dawkę oraz następne zwiększenia dawki należy ustalić w oparciu o normę masy ciała.¹⁰

Przerwanie leczenia

Nagłe odstawienie lub nagłe zmniejszenie dawek treprostynilu może spowodować zwiększenie „z odbicia” tętniczego nadciśnienia płucnego. Dlatego zaleca się:¹¹

• Unikanie przerywania leczenia treprostynilem
• Jak najszybsze wznowienie infuzji po nagłym przypadkowym zmniejszeniu dawki lub przerwie

Personel medyczny powinien ustalać optymalną strategię wznowienia infuzji indywidualnie dla każdego pacjenta. Po kilkugodzinnej przerwie, infuzja może być zwykle wznowiona w tej samej dawce, natomiast dłuższe przerwy mogą wymagać ponownego dostosowania dawki treprostynilu.¹²

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w wieku podeszłym

Badania kliniczne treprostynilu nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby określić, czy ich reakcja na lek różni się od reakcji młodszych pacjentów. W analizie farmakokinetycznej populacji (PK) wykazano, że osoczowy klirens treprostynilu był zmniejszony o 20% u osób starszych.¹³

Ustalając dawkę dla pacjenta w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność, uwzględniając częstsze występowanie zaburzeń czynności wątroby, nerek, układu sercowo-naczyniowego oraz obecność chorób współistniejących lub stosowanie innych leków.¹⁴

Dzieci i młodzież

Istnieje niewiele danych dotyczących pacjentów poniżej 18. roku życia. Dostępne badania kliniczne nie ustalają, czy zalecany dla dorosłych schemat dawkowania można ekstrapolować na dzieci i młodzież w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Stężenie treprostynilu w osoczu (wyrażone jako AUC) zwiększa się o 260% do 510% u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby (odpowiednio stopień A i B wg skali Child-Pugh). Osoczowy klirens treprostynilu jest zmniejszony o 80% u tych pacjentów.¹⁶

Zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ze względu na ryzyko zwiększonego ogólnoustrojowego narażenia na lek, co może obniżyć tolerancję i spowodować nasilenie działań niepożądanych zależnych od dawki.¹⁷

W przypadku zaburzeń czynności wątroby początkową dawkę treprostynilu należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min i zachować szczególną ostrożność przy zwiększaniu dawki.¹⁸

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. Treprostinil nie jest usuwany podczas dializy.¹⁹

Metoda przejścia do leczenia dożylnego epoprostenolem

W przypadku konieczności przejścia na dożylne podawanie epoprostenolu, okres przejściowy wymaga ścisłej kontroli lekarskiej. Można uwzględnić następujący schemat:²⁰

1. Początkowo powolne zmniejszanie infuzji treprostynilu o 2,5 ng/kg mc./min
2. Po co najmniej 1 godzinie podawania nowej dawki treprostynilu można wprowadzić epoprostenol w maksymalnej dawce 2 ng/kg mc./min
3. Następnie dawkę treprostynilu należy zmniejszać w kolejnych odstępach wynoszących przynajmniej 2 godziny, z jednoczesnym, stopniowym zwiększaniem dawki epoprostenolu po utrzymaniu dawki początkowej przez przynajmniej 1 godzinę

Sposób podawania

Podawanie w ciągłej infuzji podskórnej

Treprostinil Reddy jest podawany w ciągłej infuzji podskórnej za pomocą podskórnego cewnika z użyciem przenośnej pompy infuzyjnej. Aby uniknąć przerw w podawaniu leku, pacjent musi mieć zapewniony dostęp do rezerwowej pompy infuzyjnej i zestawów do podskórnej infuzji.²¹

Przenośna pompa infuzyjna stosowana do podawania podskórnie nierozcieńczonego produktu Treprostinil Reddy powinna spełniać następujące wymagania:²²

• Niewielkie rozmiary i waga
• Możliwość dostosowania szybkości infuzji w przyrostach około 0,002 ml/h
• Sygnały alarmowe w przypadku zatkania, słabej baterii, błędu programowania i niesprawności silnika
• Dokładność w granicach +/- 6% programowanej szybkości podawania
• Napęd (ciągły lub pulsujący) zapewniający nadciśnienie

Zbiornik musi być wykonany z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła. Pacjentów należy dokładnie poinstruować, jak posługiwać się pompą, jak ją programować, podłączać oraz dbać o zestaw do infuzji.²³

Uwaga: Zalanie przewodu podłączonego do pacjenta może spowodować przypadkowe przekroczenie dawki.²⁴

Obliczanie szybkości infuzji

Szybkość infuzji (ml/h) oblicza się na podstawie następującego wzoru:²⁵

(ml/h) = D (ng/kg mc./min) x W (kg) x [0,00006/ treprostynil stężenie (mg/ml)]

gdzie:

• D = przepisana dawka w ng/kg mc./min
• W = masa ciała pacjenta w kg

Treprostinil Reddy jest dostępny w stężeniach 1 mg/ml; 2,5 mg/ml; 5 mg/ml; 10 mg/ml.²⁶

W przypadku infuzji podskórnej lek podawany jest bez dalszego rozcieńczenia. Szybkość infuzji podskórnej (ml/h) oblicza się następująco:²⁷

Szybkość infuzji podskórnej (ml/h) = Dawka (ng/kg mc./min) x Masa ciała (kg) x 0,00006 / Stężenie fiolki Treprostinil Reddy (mg/ml)

Współczynnik przeliczeniowy 0,00006 = 60 min/h x 0,000001 mg/ng²⁸

W czasie wlewu podskórnego jedna strzykawka wypełniona nierozcieńczonym produktem Treprostinil Reddy nie może być używana dłużej niż 72 godziny w temperaturze 37°C.²⁹

Przykłady obliczania szybkości infuzji podskórnej

Przykład 1:³⁰

Dla pacjenta o masie ciała 60 kg, leczonego rekomendowaną dawką początkową 1,25 ng/kg mc./min, z wykorzystaniem fiolki produktu Treprostinil Reddy o stężeniu 1 mg/ml, szybkość infuzji wynosi:

Szybkość infuzji podskórnej (ml/h) = 1,25 ng/kg mc./min x 60 kg x 0,00006 / 1 mg/ml = 0,005 ml/h

Przykład 2:³¹

Dla pacjenta o masie ciała 65 kg, leczonego produktem Treprostinil Reddy w dawce 40 ng/kg mc./min, z wykorzystaniem fiolki produktu o stężeniu 5 mg/ml, szybkość infuzji wynosi:

Szybkość infuzji podskórnej (ml/h) = 40 ng/kg mc./min x 65 kg x 0,00006 / 5 mg/ml = 0,031 ml/h

Tabela 1 podaje wskazówki w zakresie szybkości infuzji podskórnej produktu Treprostinil Reddy 1 mg/ml dla pacjentów o różnej masie ciała, odpowiadające dawkom do 42,5 ng/kg mc./min.³²

Tabela 2 dostarcza wskazówek odnośnie produktu Treprostinil Reddy 1 mg/ml w zakresie objętości (ml) leku do rozcieńczenia w zbiorniku o objętości 20 ml, 50 ml lub 100 ml (odpowiednio szybkość infuzji 0,4; 1 lub 2 ml/h) dla pacjentów o różnej masie ciała, odpowiadające dawkom do 42,5 ng/kg mc./min.³³

Podawanie w infuzji dożylnej

Szkolenie dla pacjentów otrzymujących ciągłą infuzję dożylną

Zespół kliniczny odpowiedzialny za leczenie musi zapewnić, że pacjent otrzymał kompleksowe szkolenie i jest odpowiednio przygotowany do korzystania z wybranego zestawu do podawania infuzji. Okres indywidualnych instrukcji i nadzoru powinien trwać do momentu, gdy pacjent zostanie uznany za kompetentnego w zakresie zmiany infuzji, zmiany szybkości przepływu/dawek oraz radzenia sobie z sygnałami alarmowymi.³⁴

Pacjenci muszą być przeszkoleni w zakresie techniki aseptycznej podczas przygotowywania zbiornika infuzji treprostynilu oraz odpowietrzania drenów i podłączeń zestawu infuzyjnego. Każdy pacjent powinien otrzymać pisemne wskazówki od producenta pompy lub specjalnie dostosowane przez lekarza przepisującego infuzję, obejmujące normalne podawanie leku, postępowanie w przypadku zatkania lub innych stanów alarmowych oraz informacje kontaktowe w nagłych przypadkach.³⁵

Minimalizowanie ryzyka zakażeń krwi związanych z używaniem cewnika

Szczególną uwagę należy zwrócić na poniższe kwestie, aby zminimalizować ryzyko zakażeń krwi związanych ze stosowaniem cewnika u pacjentów otrzymujących treprostynil w infuzji dożylnej. Zalecenia te są zgodne z aktualnymi wskazówkami najlepszej praktyki w zakresie zapobiegania zakażeniom krwi związanym z cewnikiem.³⁶

Zasady ogólne

• Używanie centralnego cewnika żylnego z mankietem i tunelizowanego, z minimalną liczbą portów
• Wprowadzenie centralnego cewnika żylnego przy użyciu metod bariery jałowej
• Stosowanie odpowiedniej higieny rąk i metod aseptycznych podczas wprowadzania, wymiany, dostępu, naprawy cewnika lub oceny wzrokowej i/lub zakładania opatrunku w miejscu wprowadzenia cewnika
• Do zakrycia miejsca wprowadzenia cewnika należy stosować gazik jałowy (wymieniany co dwa dni) lub jałowy przezroczysty półprzepuszczalny opatrunek (wymieniany co najmniej co siedem dni)
• Opatrunek należy wymieniać zawsze, gdy przesiąknie, będzie poluzowany, ulegnie zabrudzeniu lub po ocenie wzrokowej miejsca wprowadzenia cewnika
• Nie należy stosować miejscowo kremów ani maści z antybiotykiem, ponieważ mogą sprzyjać zakażeniom grzybiczym i bakteriom odpornym na antybiotyki

Wszystkie powyższe zasady mają na celu zapobieganie zakażeniom związanym z cewnikiem.³⁷

Okres czasu stosowania rozcieńczonego roztworu treprostynilu

Maksymalny czas stosowania rozcieńczonego produktu nie powinien przekraczać 24 godzin.³⁸

Stosowanie wbudowanego filtra 0,2 mikronowego

Filtr 0,2 mikronowy należy umieścić pomiędzy drenem infuzji a złączką cewnika i wymieniać co 24 godziny w czasie wymiany zbiornika zestawu infuzyjnego.³⁹

Dodatkowo istnieją dwa zalecenia ważne w zapobieganiu przenoszonym z wodą zakażeniom krwi spowodowanym przez bakterie Gram-ujemne:⁴⁰

Stosowanie zamkniętego systemu złączki z przegrodą rozdzielającą

Należy stosować zamknięty system złączki (preferowana jest przegroda rozdzielająca zamiast mechanicznego kranika), który zapewnia, że kanał cewnika jest zamknięty zawsze, gdy system do podawania infuzji jest odłączony. Zapobiega to ryzyku narażenia na skażenie mikrobiologiczne. Zamknięty system złączki należy wymieniać co 7 dni.⁴¹

Wewnętrzne połączenia typu „luer lock” systemu do podawania infuzji

Ryzyko skażenia przenoszonymi z wodą drobnoustrojami Gram-ujemnymi może być większe, jeśli połączenie typu „luer lock” jest mokre w czasie wymiany linii infuzyjnej lub zamkniętej złączki. W związku z tym:⁴²

• Należy odradzić pacjentowi pływanie i zanurzanie systemu infuzyjnego w miejscu połączenia ze złączką cewnika
• W czasie wymiany zamkniętej złączki nie powinna być widoczna woda w odprowadzeniach połączeń typu „luer lock”
• Linię infuzyjną można odłączać od zamkniętej złączki tylko co 24 godziny w czasie wymiany

Powyższe zalecenia mają kluczowe znaczenie dla bezpieczeństwa pacjenta podczas infuzji dożylnej treprostynilu.⁴³