Właściwości farmakodynamiczne
Treprostinil Reddy 1 mg/ml

Mechanizm działania treprostynilu

Treprostynil jest analogiem prostacykliny należącym do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów agregacji płytek z wyłączeniem heparyny (kod ATC: B01AC21). Jego działanie farmakodynamiczne opiera się na dwóch głównych mechanizmach: bezpośrednim rozszerzaniu naczyń krwionośnych zarówno w krążeniu płucnym, jak i w dużym krążeniu tętniczym, a także hamowaniu agregacji płytek krwi. Ta podwójna aktywność ma szczególne znaczenie w kontekście leczenia nadciśnienia płucnego.¹

Efekty hemodynamiczne

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że wazodylatacyjny efekt treprostynilu prowadzi do istotnych zmian parametrów hemodynamicznych. Obserwowano zmniejszenie zarówno prawego, jak i lewego obciążenia następczego, co przekłada się na poprawę funkcji serca. Ponadto odnotowano zwiększenie pojemności minutowej oraz pojemności wyrzutowej serca. Interesujący jest fakt, że wpływ treprostynilu na częstość rytmu serca u zwierząt laboratoryjnych jest zależny od zastosowanej dawki, co wskazuje na możliwość dostosowania efektu terapeutycznego poprzez odpowiednią modyfikację dawkowania. W badaniach nie zaobserwowano istotnego wpływu substancji na przewodzenie sercowe.²

Skuteczność kliniczna treprostynilu u pacjentów dorosłych z nadciśnieniem płucnym

Badania z zastosowaniem infuzji podskórnej

Projekt i metodologia badań klinicznych treprostynilu podawanego podskórnie obejmowały dwa randomizowane badania III fazy, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w porównaniu do placebo. Badania te przeprowadzono w grupach pacjentów ze stabilnym nadciśnieniem płucnym. Łącznie objęto nimi 469 dorosłych pacjentów, których można podzielić na trzy główne podgrupy etiologiczne:³

• 270 pacjentów z idiopatycznym lub dziedzicznym tętniczym nadciśnieniem płucnym (grupa treprostynilu: 134 pacjentów; grupa placebo: 136 pacjentów)
• 90 pacjentów z nadciśnieniem płucnym w przebiegu choroby tkanki łącznej, głównie twardziny (grupa treprostynilu: 41 pacjentów; grupa placebo: 49 pacjentów)
• 109 pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z wrodzoną kardiopatią z przeciekiem lewo-prawym (grupa treprostynilu: 58 pacjentów; grupa placebo: 51 pacjentów)

Przed rozpoczęciem badań ustalono punkt wyjściowy dla głównego parametru oceny skuteczności. Średni dystans w 6-minutowym teście marszu (6MWT) wynosił 326 metrów ± 5 w grupie otrzymującej treprostynil w ciągłej infuzji podskórnej oraz 327 metrów ± 6 w grupie otrzymującej placebo, co wskazuje na dobrze zbalansowane grupy badane.⁴

Dawkowanie w badaniach klinicznych

W trakcie badań stosowano protokół stopniowego zwiększania dawki zarówno treprostynilu, jak i placebo, dostosowując ją indywidualnie w zależności od objawów nadciśnienia płucnego oraz tolerancji klinicznej pacjenta. Po 12 tygodniach leczenia średnia osiągnięta dawka treprostynilu wynosiła 9,3 ng/kg mc./min, podczas gdy w grupie placebo było to 19,1 ng/kg mc./min.⁵

Wyniki skuteczności terapii

Pierwszorzędowy punkt końcowy – zmiana dystansu w 6-minutowym teście marszu po 12 tygodniach terapii – wykazał istotną statystycznie różnicę na korzyść treprostynilu. W łącznej populacji obu badań średnia różnica między dystansem 6MWT a dystansem wyjściowym wynosiła -2 metry ± 6,61 m w grupie treprostynilu, podczas gdy w grupie placebo odnotowano spadek o -21,8 metra ± 6,18 m. Oznacza to, że efekt terapeutyczny treprostynilu w porównaniu do placebo wyniósł średnio 19,7 m (p = 0,0064), co potwierdza skuteczność leku.⁶

Parametry hemodynamiczne

Skuteczność treprostynilu potwierdzono także poprzez korzystne zmiany w parametrach hemodynamicznych w porównaniu do placebo. Zaobserwowano poprawę w zakresie:⁷

• Średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (PAPm)
• Ciśnienia w prawym przedsionku (RAP)
• Naczyniowego oporu płucnego (PVR)
• Wskaźnika sercowego (CI)
• Wskaźnika żylnego nasycenia tlenem (SvO2)

Wpływ na objawy kliniczne

Terapia treprostynilem wykazała statystycznie istotną (p < 0,0001) poprawę w zakresie objawów podmiotowych i przedmiotowych nadciśnienia płucnego, takich jak:<sup data-drug="Treprostinil Reddy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Poprawa oznak i objawów nadciśnienia płucnego (omdlenia, zawroty głowy, ból w klatce piersiowej, zmęczenie i duszność) była statystycznie istotna (p 8

• Omdlenia
• Zawroty głowy
• Ból w klatce piersiowej
• Zmęczenie
• Duszność

Po 12 tygodniach leczenia treprostynilem zaobserwowano również poprawę współczynnika duszności-zmęczenia (ang. Dyspnea-Fatigue Rating) oraz wskaźnika duszności według Borga (ang. Borg Dyspnea Score), a różnica w porównaniu z grupą placebo była statystycznie istotna (p < 0,0001).<sup data-drug="Treprostinil Reddy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ponadto u pacjentów leczonych treprostynilem po 12 tygodniach nastąpiła poprawa współczynnika duszności – zmęczenia (ang. Dyspnea-Fatigue Rating) oraz wskaźnika duszności według Borga (ang. Borg Dyspnea Score), (p9

Analiza złożonych kryteriów skuteczności

Przeprowadzono również analizę złożonych kryteriów odpowiedzi na leczenie, obejmującą:

1. Poprawę wydolności wysiłkowej (test 6-minutowego marszu) o co najmniej 10% w porównaniu z wartościami wyjściowymi po 12 tygodniach
2. Poprawę o co najmniej jedną klasę NYHA w porównaniu z wartościami wyjściowymi po 12 tygodniach
3. Brak pogorszenia nadciśnienia płucnego i brak doniesień o zgonie przed upływem 12 tygodni

Wyniki tej analizy dla łącznej populacji z obu badań wykazały, że odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie treprostynilem wynosił 15,9% (37/233), podczas gdy w grupie placebo było to zaledwie 3,4% (8/236). Ta różnica potwierdza kliniczną skuteczność treprostynilu w leczeniu nadciśnienia płucnego.¹⁰

Analiza podgrup pacjentów

Analiza podgrup łącznej populacji wykazała zróżnicowaną odpowiedź na leczenie w zależności od etiologii nadciśnienia płucnego:

• Idiopatyczne lub dziedziczne nadciśnienie płucne: zaobserwowano statystycznie istotny efekt leczenia treprostynilem w porównaniu z placebo w teście 6-minutowego marszu (p=0,043)
• Nadciśnienie płucne towarzyszące twardzinie skóry lub wrodzonej kardiopatii: nie wykazano statystycznie istotnej różnicy między treprostynilem a placebo

Wyniki te sugerują, że skuteczność treprostynilu może być różna w zależności od podłoża patofizjologicznego nadciśnienia płucnego.¹¹

Porównanie z innymi lekami stosowanymi w nadciśnieniu płucnym

Warto odnotować, że wynik obserwowany w podstawowym punkcie końcowym badań treprostynilu (zmiana dystansu w 6-minutowym teście marszu po 12 tygodniach leczenia) był mniejszy niż w przypadku wcześniej prowadzonych badań kontrolnych dotyczących innych leków stosowanych w terapii nadciśnienia płucnego, takich jak bozentan, iloprost i epoprostenol.¹²

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań bezpośrednio porównujących infuzję dożylną treprostynilu z epoprostenolem, co uniemożliwia wyciągnięcie jednoznacznych wniosków dotyczących względnej skuteczności tych leków.¹³ Brak również danych z badań prowadzonych z komparatorem zawierającym substancję czynną u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym.¹⁴

Zastosowanie u populacji pediatrycznej

Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono dotychczas badań klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo treprostynilu u dzieci z tętniczym nadciśnieniem płucnym.¹⁵ Z tego powodu stosowanie leku w tej grupie wiekowej powinno być oparte na indywidualnej ocenie korzyści i ryzyka przez lekarza prowadzącego, z uwzględnieniem braku danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa w populacji pediatrycznej.