Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Travoprost + Timolol Medical Valley (40 mikrogramów/mL + 5 mg/mL, krople do oczu, roztwór) obejmują szereg badań na zwierzętach oraz hodowlach komórkowych, oceniających zarówno lokalne działanie na struktury oka, jak i potencjalne działania ogólnoustrojowe związane z substancjami czynnymi: trawoprostem i tymololem. Dane te są istotnym elementem w ocenie bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u ludzi.¹

Badania kombinacji trawoprost + tymolol

W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że podawanie połączenia trawoprostu i tymololu w postaci kropli do oczu dwa razy na dobę powodowało charakterystyczne zmiany w strukturach oka. U małp zaobserwowano zwiększenie szpary powiekowej oraz nasilenie pigmentacji tęczówki, co jest zgodne z efektami obserwowanymi podczas stosowania prostanoidów w okulistyce. Zmiany te są typowe dla klasy leków, do której należy trawoprost.²

Przeprowadzono również badania toksyczności na powierzchni oka z wykorzystaniem hodowli ludzkich komórek rogówki oraz modeli króliczych. Wykazano, że produkt leczniczy Travoprost + Timolol Medical Valley konserwowany polyquaternium-1 charakteryzował się minimalnym działaniem toksycznym na powierzchnię oka w porównaniu do kropli konserwowanych chlorkiem benzalkoniowym. Jest to istotna obserwacja z punktu widzenia bezpieczeństwa miejscowego stosowania preparatu.³

Badania bezpieczeństwa trawoprostu

W badaniach długoterminowych oceniających bezpieczeństwo miejscowego stosowania trawoprostu, substancję podawano małpom do prawego worka spojówkowego w stężeniu do 0,012%, dwa razy na dobę przez okres jednego roku. W wyniku tych badań nie stwierdzono ogólnoustrojowych działań toksycznych związanych z podawaniem leku, co wskazuje na dobry profil bezpieczeństwa przy długotrwałym stosowaniu miejscowym.⁴

Szczególną uwagę poświęcono badaniom toksycznego wpływu trawoprostu na rozrodczość, które przeprowadzono na szczurach, myszach i królikach, stosując ogólną drogę podania. Zaobserwowane zmiany były związane z agonistycznym oddziaływaniem na receptor FP macicy i obejmowały:⁵

• Wczesną śmiertelność płodów
• Poimplantacyjną utratę płodów
• Działania toksyczne na płód

Podawanie ogólne trawoprostu w okresie organogenezy ciężarnym samicom szczurów w dawkach ponad 200 razy większych od dawek klinicznych prowadziło do zwiększenia częstości występowania wad wrodzonych. W badaniach z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnie 3H-trawoprostu u ciężarnych samic szczurów stwierdzono niewielki poziom radioaktywności w płynie owodniowym oraz tkankach płodowych, co sugeruje przenikanie substancji przez barierę łożyskową.⁶

Badania wpływu na rozrodczość i rozwój wykazały silny wpływ trawoprostu na utratę płodów, którą obserwowano z dużą częstością zarówno u szczurów, jak i myszy. Efekt ten występował przy stężeniach w osoczu wynoszących odpowiednio 180 pg/mL u szczurów i 30 pg/mL u myszy, co odpowiada ekspozycji od 1,2 do 6 razy większej od narażenia klinicznego (do 25 pg/mL).⁷

Badania bezpieczeństwa tymololu

Dane uzyskane z badań nieklinicznych dotyczących tymololu, pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i działania rakotwórczego, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi. Przeprowadzone kompleksowe badania nie ujawniły istotnych klinicznie nieprawidłowości w zakresie tych parametrów bezpieczeństwa.⁸

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej tymololu zaobserwowano dwa główne efekty:⁹

1. Opóźnienie kostnienia u płodów szczurów – efekt ten występował przy stosowaniu dawek 7000 razy przekraczających dawkę kliniczną, przy czym nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na rozwój pourodzeniowy.
2. Zwiększenie resorpcji płodów u królików – zjawisko to obserwowano po zastosowaniu dawek 14000 razy przekraczających dawkę kliniczną.

Warto podkreślić, że efekty te występowały przy dawkach wielokrotnie wyższych niż dawki stosowane klinicznie u ludzi, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa tymololu w kontekście potencjalnego wpływu na rozrodczość.¹⁰