Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Totylem

Konwencjonalne badania przedkliniczne produktu leczniczego Totylem, zawierającego żelazo (w postaci hydratu glukonianu żelaza(II)) oraz kwas foliowy, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Bezpieczeństwo leku zostało udokumentowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz badaniach wpływu na rozród i rozwój potomstwa.¹

Genotoksyczność składników aktywnych

Przeprowadzone testy genotoksyczności kwasu foliowego, w tym testy mikrojądrowe oraz analiza aberracji chromosomowych, nie wykazały specyficznego działania genotoksycznego tej substancji.²

W przypadku soli żelaza, ogólne wnioski z badań genotoksyczności wskazują, że związki te mogą wykazywać działanie cytotoksyczne i indukować apoptozę w komórkach proliferacyjnych przy wysokich stężeniach, co zaobserwowano w teście Amesa. Jednakże sole żelaza nie wykazują specyficznego działania genotoksycznego, co potwierdzono w testach mikrojądrowych.³

Badania rakotwórczości

Badania rakotwórczości przeprowadzone na modelach zwierzęcych (myszy i szczury) wykazały, że sole żelaza nie posiadają działania rakotwórczego.⁴

W przypadku kwasu foliowego zaobserwowano dwukierunkowy wpływ na procesy nowotworowe. Z jednej strony, dane wskazują na działanie ochronne przy obfitym spożyciu produktów bogatych w kwas foliowy przeciwko rozwojowi raka jelita grubego oraz potencjalnie innych powszechnie występujących nowotworów. Z drugiej strony, badania na zwierzętach sugerują, że nadmierne spożycie kwasu foliowego przez osobniki z już istniejącymi ogniskami nowotworowymi może paradoksalnie stymulować powstawanie nowotworów. Należy podkreślić, że ten efekt stymulujący zaobserwowano jedynie przy ekspozycji znacznie przekraczającej maksymalną ekspozycję u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie kliniczne tego zjawiska.⁵

Toksyczność reprodukcyjna

Dostępne dane dotyczące wpływu glukonianu żelaza i kwasu foliowego na reprodukcję są ograniczone. Dotychczasowe badania wykazały, że rozpuszczalne sole żelaza nie wywierają szkodliwego wpływu na rozrodczość. Dla soli dichlorkowych żelaza określono poziom NOAEL (poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków) na poziomie 500 mg/kg masy ciała na dobę. Nie zaobserwowano również toksyczności dla organizmu matki, działania embriotoksycznego ani teratogennego dla soli siarczanowej żelaza w dawkach do 200 mg/kg masy ciała na dobę, przy czym poziom NOAEL dla soli dichlorkowej wynosił 500 mg/kg masy ciała na dobę.⁶

Badania na ciężarnych szczurach wykazały, że kwas foliowy był dobrze tolerowany nawet w dawkach dwudziestokrotnie wyższych od poziomu uznawanego za odpowiedni dla ciężarnych szczurów (2 mg kwasu foliowego/kg diety). Taka dawka odpowiada około 40-krotnie wyższej ekspozycji niż stosowana terapeutyczna dawka u człowieka.⁷