Właściwości farmakokinetyczne
Torvacard 10 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku

Właściwości farmakokinetyczne leku to parametry opisujące losy substancji leczniczej w organizmie, od momentu podania aż do całkowitego wydalenia. W przypadku atorwastatyny, składnika aktywnego leku Torvacard, obserwuje się charakterystyczne cechy farmakokinetyczne, które wpływają na jego skuteczność kliniczną oraz profil bezpieczeństwa.¹

Wchłanianie

Atorwastatyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) już po 1-2 godzinach od przyjęcia leku. Istotną cechą wchłaniania jest proporcjonalność do wielkości podanej dawki – większa dawka przekłada się na proporcjonalnie większe wchłanianie substancji aktywnej.²

Biodostępność atorwastatyny w formie tabletek powlekanych wynosi 95-99% w porównaniu z roztworem doustnym, co świadczy o bardzo dobrej absorpcji leku z przewodu pokarmowego. Jednak całkowita biodostępność systemowa wynosi tylko około 12%, natomiast aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA (enzym kluczowy dla działania statyn) na poziomie ogólnoustrojowym osiąga około 30%. Tak niska biodostępność wynika z dwóch głównych mechanizmów: eliminacji leku przez komórki błony śluzowej przewodu pokarmowego zanim dostanie się do krążenia oraz intensywnego metabolizmu wątrobowego podczas pierwszego przejścia.³

Dystrybucja

Po wchłonięciu atorwastatyna jest dystrybuowana w organizmie, osiągając średnią objętość dystrybucji na poziomie około 381 litrów. Lek charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza wynoszącym ≥98%, co wpływa na jego dostępność tkankowo-narządową oraz czas działania.⁴

Metabolizm

Atorwastatyna podlega intensywnym procesom metabolicznym, głównie przy udziale enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). W procesie tym powstają orto- i para-hydroksylowane pochodne oraz różne produkty beta-oksydacji. Metabolity te są następnie poddawane procesowi glukuronidacji, niezależnie od innych szlaków metabolicznych.⁵

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, metabolity atorwastatyny, szczególnie orto- i para-hydroksylowane pochodne, wykazują aktywność farmakologiczną porównywalną z substancją macierzystą. Badania in vitro potwierdziły, że zdolność hamowania reduktazy HMG-CoA przez te metabolity jest równoważna z obserwowaną dla atorwastatyny. W praktyce oznacza to, że około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA, mierzonej w krwi krążącej, pochodzi właśnie od aktywnych metabolitów.⁶

Eliminacja

Procesy eliminacji atorwastatyny obejmują metabolizm wątrobowy i pozawątrobowy, jednak główną drogą wydalania jest wydzielanie z żółcią. Istotną cechą farmakokinetyki leku jest brak znaczącej recyrkulacji wątrobowo-jelitowej, co wpływa na jego biodostępność i czas działania.⁷

Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin, co determinuje jej stężenie w osoczu. Natomiast okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest dłuższy i wynosi około 20-30 godzin, co jest związane z aktywnością metabolitów.⁸

Atorwastatyna jest substratem kilku transporterów, które odgrywają kluczową rolę w jej farmakokinetyce:⁹

• Polipeptydy transportujące aniony organiczne OATP1B1 i OATP1B3 – transportery wątrobowe, dla których atorwastatyna jest substratem
• P-glikoproteina (P-gp) – pompa efluksowa
• Białko oporności raka piersi (BCRP) – pompa efluksowa

Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Aktywność pomp efluksowych (P-gp i BCRP) może ograniczać zarówno wchłanianie jelitowe, jak i klirens żółciowy atorwastatyny, wpływając na jej biodostępność i czas działania.¹⁰

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest wyższe w porównaniu z młodymi dorosłymi. Mimo różnic w stężeniach, działanie obniżające stężenie lipidów było porównywalne w obu grupach wiekowych, co sugeruje, że skuteczność terapeutyczna leku utrzymuje się niezależnie od wieku.¹¹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka atorwastatyny u dzieci została oceniona w 8-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem dwóch grup wiekowych:¹²

• Dzieci w wieku 6-17 lat w stadium 1 wg skali Tannera (N=15)
• Dzieci w wieku 6-17 lat w stadium ≥2 wg skali Tannera (N=24)

Wszystkie dzieci miały heterozygotyczną hipercholesterolemię rodzinną z początkowym stężeniem cholesterolu LDL ≥4 mmol/l. W zależności od stopnia dojrzałości płciowej, podawano odpowiednio 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia, albo 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych raz na dobę.¹³

W badaniu wykazano, że głównym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę atorwastatyny u dzieci była masa ciała. Po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała, klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych. Obserwowano spójne spadki stężenia cholesterolu LDL i cholesterolu całkowitego w całym zakresie badanych dawek atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny.¹⁴

Różnice związane z płcią

Istnieją pewne różnice w farmakokinetyce atorwastatyny w zależności od płci. U kobiet wartość Cmax jest około 20% wyższa niż u mężczyzn, natomiast pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) jest o około 10% niższe niż u mężczyzn. Pomimo tych różnic w parametrach farmakokinetycznych, nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w działaniu hipolipemizującym atorwastatyny u kobiet i mężczyzn.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Choroby nerek nie wywierają znaczącego wpływu na parametry farmakokinetyczne atorwastatyny. Zarówno stężenie leku i jego aktywnych metabolitów w osoczu, jak i skuteczność działania hipolipemizującego, pozostają niezmienione u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Wynika to głównie z faktu, że atorwastatyna jest metabolizowana przede wszystkim w wątrobie i eliminowana głównie z żółcią.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W przeciwieństwie do zaburzeń czynności nerek, choroby wątroby znacząco wpływają na farmakokinetykę atorwastatyny. U pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (klasy B wg skali Child-Pugh) stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacznie zwiększone:¹⁷

• Cmax (maksymalne stężenie) – zwiększone około 16-krotnie
• AUC (pole pod krzywą stężenia) – zwiększone około 11-krotnie

Te istotne zmiany farmakokinetyczne należy uwzględnić przy stosowaniu atorwastatyny u pacjentów z chorobami wątroby, ze względu na potencjalne zwiększone ryzyko działań niepożądanych.¹⁸

Polimorfizm SLOC1B1

Transport atorwastatyny do wątroby odbywa się przy udziale transportera OATP1B1, kodowanego przez gen SLCO1B1. U osób z określonymi wariantami genetycznymi tego genu może występować zmieniona farmakokinetyka atorwastatyny.¹⁹

U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 c.521CC ekspozycja na atorwastatynę (mierzona jako AUC) jest 2,4-krotnie wyższa niż u osób z genotypem c.521TT (nieposiadających tego wariantu genetycznego). Zwiększona ekspozycja może wiązać się z podwyższonym ryzykiem działań niepożądanych, szczególnie rabdomiolizy. Dodatkowo, u pacjentów z tym polimorfizmem może występować genetycznie upośledzony wychwyt atorwastatyny przez wątrobę, jednak wpływ tego zjawiska na skuteczność leku pozostaje niewyjaśniony.²⁰