Właściwości farmakodynamiczne leku Torvacard

Atorwastatyna, substancja czynna leku Torvacard, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków modyfikujących stężenie lipidów, konkretnie inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA05). Jest to selektywny, kompetycyjny inhibitor enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, który katalizuje przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu.¹

Mechanizm działania atorwastatyny

W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i transportowane w osoczu do tkanek obwodowych. Z VLDL powstają lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), które są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL.²

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu i lipoprotein w surowicy poprzez:

• Hamowanie reduktazy HMG-CoA, co prowadzi do zahamowania biosyntezy cholesterolu w wątrobie
• Zwiększenie liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co nasila wychwyt i katabolizm LDL
• Zmniejszenie wytwarzania LDL oraz liczby cząsteczek LDL
• Nasilenie i utrzymanie zwiększonej aktywności receptora LDL wraz z korzystnymi zmianami jakościowymi krążących cząsteczek LDL³

Skuteczność kliniczna atorwastatyny

W badaniach klinicznych wykazano, że atorwastatyna skutecznie obniża stężenie LDL-C u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi.⁴

W badaniach zależności odpowiedzi od wielkości dawki potwierdzono, że atorwastatyna zmniejsza stężenie:

• Cholesterolu całkowitego o 30%-46%
• LDL-C o 41%-61%
• Apolipoproteiny B o 34%-50%
• Triglicerydów o 14%-33%

Równocześnie powoduje różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1. Wyniki te potwierdzono u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, innymi postaciami hipercholesterolemii oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.⁵

Dowiedziono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.⁶

Kluczowe badania kliniczne atorwastatyny

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W wieloośrodkowym, 8-tygodniowym otwartym badaniu z procedurą „compassionate use”, zawierającym opcjonalną fazę dodatkową, wzięło udział 335 pacjentów, spośród których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U tych pacjentów średnia procentowa redukcja poziomu LDL-C wyniosła około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę.⁷

Wpływ na miażdżycę

W badaniu REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) oceniano wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych, używając ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS). W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów.⁸

Kluczowe wyniki badania REVERSAL:

• W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy
• Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie atorwastatyny i 2,7% (p=0,001) w grupie prawastatyny (n=249)
• Różnica między skutecznością obu leków była statystycznie znamienna (p=0,02)⁹

Atorwastatyna znacząco zmniejszała parametry lipidowe w porównaniu z prawastatyną:

• Stężenie LDL-C: z 3,89 mmol/l (150 mg/dl) do 2,04 mmol/l (78,9 mg/dl) w grupie atorwastatyny, w porównaniu z redukcją do 2,85 mmol/l (110 mg/dl) w grupie prawastatyny (p<0,0001)
• Stężenie cholesterolu całkowitego: o 34,1% (prawastatyna: 18,4%, p<0,0001)
• Stężenie TG: o 20% (prawastatyna: 6,8%, p<0,0009)
• Stężenie apolipoproteiny B: o 39,1% (prawastatyna: 22,0%, p<0,0001)
• Stężenie CRP: o 36,4% (prawastatyna: 5,2%, p<0,0001)<sup data-drug="Torvacard 10" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). […] W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p10

Wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe nie był analizowany w tym badaniu, dlatego znaczenie kliniczne tych wyników dla pierwotnej oraz wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych pozostaje nieznane.¹¹

Ostry zespół wieńcowy

Badanie MIRACL oceniało stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez 16 tygodni.¹²

Kluczowe wyniki badania MIRACL:

• Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego (zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z niedokrwieniem wymagająca hospitalizacji) – redukcja ryzyka o 16% (p=0,048)
• Najbardziej istotnym efektem było zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia (p=0,018)
• Pozostałe drugorzędowe punkty końcowe nie osiągnęły poziomu znamienności statystycznej¹³

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Badanie ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm) oceniało wpływ atorwastatyny na chorobę wieńcową zakończoną i niezakończoną zgonem u 10305 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 40-79 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego oraz dławicy, i ze stężeniem cholesterolu całkowitego ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl).¹⁴

U wszystkich pacjentów stwierdzono przynajmniej 3 z wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, takich jak: płeć męska, wiek ≥ 55 lat, palenie tytoniu, cukrzyca, dodatni wywiad w kierunku choroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC:HDL-C > 6, choroba naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminuria. ^{6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię.”>15}

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym na amlodypinie lub atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).¹⁶

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemu zmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupie placebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatyną i 82 w grupie placebo, p=0,51).¹⁷

W analizie podgrup wydzielonych ze względu na płeć (81% mężczyzn, 19% kobiet) stwierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, lecz nie u kobiet – prawdopodobnie ze względu na niską częstość incydentów w podgrupie kobiet.¹⁸

Stwierdzono znamienną zależność skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego uległo znamiennej redukcji w wyniku stosowania atorwastatyny u pacjentów leczonych amlodypiną [HR: 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], czego nie obserwowano u pacjentów leczonych atenololem [HR: 0,83 (0,59-1,17), p=0,287].¹⁹

Badanie CARDS u pacjentów z cukrzycą

Badanie CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) oceniało wpływ atorwastatyny na zakończoną i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku 40-75 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (≤ 160 mg/dl) i TG ≤ 6,78 mmol/l (≤ 600 mg/dl).²⁰

Wszyscy pacjenci mieli co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię. Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) albo placebo (n=1410) przez okres obserwacyjny o medianie czasu trwania 3,9 lat.²¹

Nie stwierdzono różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowego stężenia LDL-C. Zaobserwowano korzystną tendencję w zakresie wskaźnika śmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).²²

Badanie SPARCL – wpływ na ponowny udar mózgu

W badaniu SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) oceniano wpływ atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarów mózgu u 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) przebytymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie.²³

Charakterystyka pacjentów i wyniki badania:

• Pacjenci: 60% mężczyzn, wiek 21-92 lata (średnio 63 lata)
• Średnie wyjściowe stężenie LDL wynosiło 133 mg/dl (3,4 mmol/l)
• Podczas leczenia, średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w grupie atorwastatyny i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w grupie placebo
• Mediana okresu obserwacji: 4,9 roku
• Atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała ryzyko podstawowego punktu końcowego (udar mózgu prowadzący lub nieprowadzący do zgonu) o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekcie)²⁴

Analiza po fakcie (post hoc) wykazała, że atorwastatyna w dawce 80 mg:

• Zmniejszała częstość udarów niedokrwiennych (9,2% wobec 11,6%, p=0,01)
• Zwiększała częstość udarów krwotocznych (2,3% wobec 1,4%, p=0,02)²⁵

Zaobserwowano również:

• Zwiększone ryzyko udaru krwotocznego u pacjentów z przebytym udarem tego typu (HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57)
• Zwiększone ryzyko udaru krwotocznego u pacjentów z przebytym udarem lakunarnym (HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61)
• Obniżenie ryzyka udaru niedokrwiennego u pacjentów z przebytym udarem lakunarnym (HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02)²⁶

Umieralność ze wszystkich przyczyn była podobna w obu grupach: 9,1% (216/2365) w grupie atorwastatyny wobec 8,9% (211/2366) w grupie placebo. W podgrupach pacjentów z przebytym udarem krwotocznym i lakunarnym umieralność różniła się nieznacznie między grupami.²⁷

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży

Skuteczność atorwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w 8-tygodniowym, otwartym badaniu. Uczestniczyło w nim 39 pacjentów w wieku 6-17 lat, podzielonych na dwie kohorty:

• Kohorta A: 15 dzieci w wieku 6-12 lat w stadium 1 w skali Tannera – początkowa dawka 5 mg w postaci tabletki do rozgryzania i żucia
• Kohorta B: 24 dzieci w wieku 10-17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera – początkowa dawka 10 mg w postaci tabletki²⁸

Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli pacjent nie osiągnął docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w tygodniu 4 i jeśli lek był dobrze tolerowany.<sup data-drug="Torvacard 10" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C 29

W tygodniu 8 średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania. Efekty terapeutyczne były podobne w obu kohortach.³⁰

W drugim, otwartym, jednoramiennym badaniu uczestniczyło 271 dzieci płci męskiej i żeńskiej z HeFH w wieku 6-15 lat, którym podawano atorwastatynę przez okres do trzech lat. Warunkiem włączenia było potwierdzone HeFH oraz początkowe stężenie LDL-C ≥4 mmol/l (około 152 mg/dl).³¹

W badaniu wzięło udział 139 dzieci w stadium 1 rozwoju w skali Tannera (ogólnie w wieku 6-10 lat). Dawkowanie rozpoczynano od 5 mg (tabletka do żucia) u dzieci poniżej 10 lat, a od 10 mg (raz na dobę) u dzieci w wieku 10 lat i starszych. Dawki mogły być zwiększane w celu osiągnięcia docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l.<sup data-drug="Torvacard 10" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu wzięło udział 139 dzieci w stadium 1 rozwoju w skali Tannera (ogólnie w wieku od 6 do 10 lat). W przypadku dzieci w wieku poniżej 10 lat podawanie atorwastatyny (raz na dobę) rozpoczęto od dawki 5 mg (tabletka do żucia). U dzieci w wieku 10 lat i starszych zaczęto od dawki 10 mg (raz na dobę). U wszystkich dzieci dawka mogła być zwiększana w celu osiągnięcia docelowego stężenia LDL-C 32

Średnia ważona dawka wyniosła 19,6 mg u dzieci w wieku 6-9 lat i 23,9 mg u dzieci w wieku 10 lat i starszych.³³

TC = cholesterol całkowity; LDL-C = cholesterol frakcji lipoprotein o małej gęstości; HDL-C = cholesterol frakcji lipoprotein o dużej gęstości; TG = trójglicerydy; Apo B = apolipoproteina B; „Miesiąc 36/ET” zawiera dane o końcowych wizytach dla uczestników, którzy zakończyli udział przed zaplanowanym 36-miesięcznym punktem końcowym, a także pełne 36-miesięczne dane dla uczestników z 36-miesięcznym udziałem w badaniu. * = N w Miesiącu 30 dla tego parametru wynosiło 207; ** = Początkowe N dla tego parametru wynosiło 270; *** = N w Miesiącu 36/ET dla tego parametru wynosiło 243; # = g/l dla Apo B.³⁴

Dane z badania były zgodne co do braku wpływu produktu leczniczego na jakiekolwiek parametry wzrostu i rozwoju (takie jak wzrost, masa ciała, BMI, stadia rozwoju w skali Tannera, ocena ogólnego dorastania i rozwoju) u dzieci i młodzieży z HeFH otrzymujących atorwastatynę w ciągu 3 lat badania.³⁵