Właściwości farmakodynamiczne topiramatu

Topiramat należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych (inne leki przeciwpadaczkowe), a także jest stosowany jako lek przeciwmigrenowy. Substancja ta posiada przypisany kod ATC: N03AX11. Pod względem chemicznym topiramat sklasyfikowany jest jako monosacharyd z podstawnikiem sulfaminianowym. Pomimo intensywnych badań, dokładny mechanizm działania przeciwdrgawkowego topiramatu, jak również jego działania w profilaktyce migreny, nie został w pełni poznany.¹

Mechanizmy działania molekularnego

W badaniach elektrofizjologicznych i biochemicznych przeprowadzonych w tkankowej hodowli neuronów zidentyfikowano trzy główne właściwości, które mogą warunkować działanie przeciwpadaczkowe topiramatu:²

• Blokowanie zależnych od napięcia kanałów sodowych – Topiramat blokuje potencjały czynnościowe wielokrotnie wywoływane przez podtrzymywaną depolaryzację neuronów w sposób czasowo zależny. Świadczy to o zdolności substancji do blokowania zależnych od napięcia kanałów sodowych.³
• Modulacja receptorów GABA-ergicznych – Topiramat zwiększa częstość, z jaką kwas γ-aminomasłowy (GABA) aktywuje receptory GABAA oraz zwiększa zdolność GABA do indukowania przepływu jonów chlorkowych do neuronów. Sugeruje to, że topiramat nasila hamujące działanie tego kluczowego neuroprzekaźnika. Co istotne, działanie to nie jest blokowane przez flumazenil (antagonistę benzodiazepin). Ponadto, w przeciwieństwie do barbituranów, topiramat nie wydłuża czasu otwarcia kanałów jonowych.⁴ Profil działania przeciwpadaczkowego topiramatu różni się znacznie od działania benzodiazepin, co może wskazywać, że substancja ta moduluje czynność niewrażliwego na benzodiazepiny podtypu receptora GABAA.⁵
• Antagonizm wobec receptorów glutaminianergicznych – Topiramat wykazuje działanie antagonistyczne wobec kwasu kainowego w zakresie pobudzania działania kwasu glutaminowego w obrębie receptora kwas kainowy/kwas α-amino-3-hydroksy-5-metyloizoksazolo-4-propionowego (AMPA). Działanie to jest zależne od stężenia w zakresie od 1 μM do 200 μM, przy czym minimalna aktywność jest obserwowana przy stężeniach od 1 μM do 10 μM. Jednocześnie topiramat nie wykazuje widocznego wpływu na aktywność N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) w podtypie receptora NMDA.⁶

Dodatkowo, topiramat wykazuje zdolność do hamowania niektórych izoenzymów anhydrazy węglanowej, choć jest inhibitorem znacznie słabszym niż acetazolamid. Ten efekt farmakologiczny prawdopodobnie nie stanowi głównego komponentu aktywności przeciwpadaczkowej topiramatu.⁷

Badania przedkliniczne skuteczności przeciwdrgawkowej

W badaniach przeprowadzonych na modelach zwierzęcych topiramat wykazał znaczące działanie przeciwdrgawkowe. U szczurów i myszy substancja ta była skuteczna w testach drgawek wywołanych przez maksymalny wstrząs elektryczny. Ponadto, topiramat wykazywał skuteczność w różnych modelach padaczki u gryzoni, w tym:⁸

• w przypadku spontanicznej padaczki u szczurów z napadami tonicznymi
• w napadach podobnych do napadów absence
• w drgawkach tonicznych i klonicznych wywołanych pobudzeniem ciała migdałowatego
• w drgawkach wywołanych ogólnym niedotlenieniem

Warto zaznaczyć, że topiramat wykazuje jedynie nieznaczne działanie blokujące w odniesieniu do drgawek klonicznych wywołanych przez pentetrazol, który jest antagonistą receptora GABAA.⁹

Interakcje farmakodynamiczne z innymi lekami przeciwpadaczkowymi

Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych dowiodły, że jednoczesne podawanie topiramatu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi może prowadzić do synergistycznego lub addycyjnego efektu przeciwdrgawkowego. U myszy obserwowano:¹⁰

• Działanie synergistyczne przy jednoczesnym stosowaniu topiramatu z karbamazepiną lub fenobarbitalem
• Działanie addycyjne przy połączeniu topiramatu z fenytoiną

W kontrolowanych badaniach klinicznych z wykorzystaniem terapii skojarzonej nie wykazano jednak korelacji między stężeniem topiramatu w osoczu a jego działaniem klinicznym. Co istotne z perspektywy długoterminowej terapii, nie zaobserwowano rozwoju tolerancji na topiramat u ludzi.¹¹

Skuteczność kliniczna w napadach typu absence

W kontekście leczenia napadów typu absence przeprowadzono dwa małe, jednoramienne badania kliniczne u dzieci w wieku 4-11 lat. Badanie CAPSS-326 obejmowało 12 pacjentów, natomiast badanie TOPAMAT-ABS-001 objęło 5 pacjentów. Obydwa badania zostały przedwcześnie przerwane z powodu braku odpowiedzi na leczenie. W badaniu TOPAMAT-ABS-001 stosowano dawki sięgające około 12 mg/kg, natomiast w badaniu CAPSS-326 dawki nie przekraczały 9 mg/kg/dobę lub 400 mg/dobę. Niestety, badania te nie dostarczyły wystarczających dowodów, aby wyciągnąć wiarygodne wnioski dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania topiramatu u dzieci z napadami typu absence.¹²