Właściwości farmakokinetyczne topiramatu

Topiramat charakteryzuje się korzystnym profilem farmakokinetycznym, który obejmuje długi osoczowy okres półtrwania, liniową farmakokinetykę, wydalanie głównie przez nerki, brak znaczącego wiązania z białkami osocza oraz brak klinicznie aktywnych metabolitów. Warto również podkreślić, że tabletki powlekane i kapsułki twarde topiramatu są równoważne biologicznie, co daje możliwość zamiennego stosowania tych postaci leku.¹

Topiramat nie jest silnym induktorem enzymów metabolizujących, co ma istotne znaczenie z punktu widzenia interakcji lekowych. Lek może być stosowany niezależnie od posiłków, a rutynowe monitorowanie jego stężenia w osoczu nie jest wymagane w praktyce klinicznej.²

Wchłanianie

Topiramat charakteryzuje się szybkim i efektywnym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 100 mg topiramatu zdrowym ochotnikom obserwuje się osiągnięcie maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) na poziomie 1,5 μg/ml w czasie (tmax) od 2 do 3 godzin po podaniu.³

Badania z wykorzystaniem znakowanego izotopowo topiramatu (¹⁴C) wykazały, że średni stopień wchłaniania leku po doustnym podaniu dawki 100 mg wynosi co najmniej 81%. Istotne jest to, że obecność pokarmu nie ma znaczącego wpływu na biodostępność topiramatu.⁴

Dystrybucja

Topiramat w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza – wiązanie to wynosi od 13% do 17%. Zaobserwowano występowanie słabych miejsc wiązania topiramatu na/w erytrocytach, które ulegają wysyceniu przy stężeniach leku w osoczu przekraczających 4 μg/ml.⁵

Objętość dystrybucji topiramatu zmienia się odwrotnie proporcjonalnie do dawki. Średnia względna objętość dystrybucji waha się od 0,80 do 0,55 l/kg po podaniu pojedynczej dawki w zakresie od 100 do 1200 mg. Istotną zależnością jest wpływ płci na objętość dystrybucji – u kobiet jest ona o około 50% mniejsza niż u mężczyzn, co wiąże się z większą procentową zawartością tkanki tłuszczowej w organizmie kobiet. Ta różnica nie ma jednak istotnego znaczenia klinicznego.⁶

Metabolizm

Topiramat u zdrowych ochotników nie podlega intensywnemu metabolizmowi – tylko około 20% leku ulega biotransformacji. Sytuacja zmienia się u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki przeciwpadaczkowe o właściwościach indukujących enzymy metabolizujące leki – w takich przypadkach metabolizmowi może ulegać nawet do 50% topiramatu.⁷

W procesie biotransformacji topiramatu powstaje 6 zidentyfikowanych metabolitów, będących wynikiem procesów hydroksylacji, hydrolizy lub sprzęgania z kwasem glukuronowym. Każdy z tych metabolitów występuje w ilości mniejszej niż 3% całkowitej radioaktywności wydzielanej po podaniu znakowanego topiramatu. Spośród nich dwa metabolity o strukturze zbliżonej do związku macierzystego wykazują słabe działanie przeciwpadaczkowe lub nie wykazują go wcale.⁸

Eliminacja

Topiramat i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki – co najmniej 81% podanej dawki jest eliminowane tą drogą. W badaniach z użyciem znakowanego radioaktywnie topiramatu stwierdzono, że około 66% dawki było wydalone w moczu w postaci niezmienionej w ciągu 4 dni od podania.⁹

Po stosowaniu topiramatu w dawkach 50 mg i 100 mg dwa razy na dobę, klirens nerkowy wynosił odpowiednio 18 ml/min i 17 ml/min. Istnieją dowody wskazujące na wchłanianie zwrotne topiramatu w kanalikach nerkowych, co potwierdzono w badaniach na szczurach, u których obserwowano zwiększenie nerkowego klirensu topiramatu po jednoczesnym podaniu z probenecydem.¹⁰

Klirens osoczowy topiramatu u ludzi wynosi około 20 do 30 ml/min.¹¹

Liniowa farmakokinetyka

Topiramat charakteryzuje się niewielką zmiennością międzyosobniczą stężeń w osoczu, co przekłada się na dobrą przewidywalność jego parametrów farmakokinetycznych. Farmakokinetyka topiramatu ma charakter liniowy.¹²

W badaniach z zastosowaniem pojedynczych dawek doustnych w zakresie od 100 do 400 mg u zdrowych ochotników obserwowano stały klirens nerkowy, natomiast pole powierzchni pod krzywą stężenia w osoczu (AUC) zwiększało się proporcjonalnie do podanej dawki.¹³

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek stan stacjonarny w osoczu uzyskiwano po 4 do 8 dniach stosowania leku. U zdrowych ochotników po wielokrotnym podawaniu doustnym dwa razy na dobę 100 mg topiramatu średnia wartość Cmax wynosiła 6,76 μg/ml. Po wielokrotnym podawaniu dawek 50 mg lub 100 mg topiramatu dwa razy na dobę średni osoczowy okres półtrwania wynosił około 21 godzin.¹⁴

Interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi

Po wielokrotnym stosowaniu topiramatu w dawkach od 100 do 400 mg dwa razy na dobę jednocześnie z fenytoiną lub karbamazepiną, obserwowano zależne od dawki zwiększenie stężenia topiramatu w osoczu.¹⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤70 ml/min) obserwuje się zmniejszenie klirensu osoczowego i nerkowego topiramatu. W konsekwencji, po podaniu tej samej dawki leku, stężenie topiramatu w osoczu w stanie stacjonarnym może być wyższe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁶

Dodatkowo, pacjenci z zaburzeniami czynności nerek wymagają dłuższego czasu do osiągnięcia stanu stacjonarnego dla każdej dawki leku. W tej grupie pacjentów zaleca się zastosowanie połowy zwykle stosowanej dawki początkowej i podtrzymującej.¹⁷

Topiramat jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy. Jednak wydłużony czas trwania zabiegu może prowadzić do zmniejszenia stężenia leku poniżej wartości zapewniającej działanie przeciwpadaczkowe. W celu uniknięcia szybkiego spadku stężenia topiramatu w osoczu podczas hemodializy, konieczne może być podanie dodatkowej dawki leku. Przy dostosowywaniu dawki należy uwzględnić:¹⁸

• czas trwania dializy
• szybkość klirensu systemu dializacyjnego
• rzeczywisty klirens nerkowy topiramatu u pacjenta poddawanego dializie

¹⁹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów ze średnimi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zmniejszenie klirensu osoczowego topiramatu o około 26%. Z tego powodu topiramat należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.²⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

Klirens osoczowy topiramatu nie ulega zmianom u pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek.²¹

Farmakokinetyka u dzieci

Farmakokinetyka topiramatu u dzieci w wieku do 12 lat, podobnie jak u dorosłych leczonych topiramatem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, ma charakter liniowy. Klirens leku jest niezależny od dawki, natomiast stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym zwiększają się proporcjonalnie do zwiększenia dawki.²²

Istotną różnicą jest to, że u dzieci klirens topiramatu jest większy, a okres półtrwania w fazie eliminacji krótszy niż u dorosłych. W konsekwencji, stężenie topiramatu w osoczu dla tej samej dawki w mg/kg masy ciała może być mniejsze u dzieci w porównaniu z osobami dorosłymi.²³

Podobnie jak u osób dorosłych, indukcja enzymów wątrobowych przez jednocześnie stosowane leki przeciwpadaczkowe powoduje zmniejszenie stężeń topiramatu w surowicy w stanie stacjonarnym u dzieci.²⁴