Właściwości farmakodynamiczne topiramatu

Topiramat należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, innych leków przeciwpadaczkowych oraz leków przeciwmigrenowych, oznaczony kodem ATC: N03AX11. Pod względem strukturalnym topiramat sklasyfikowany jest jako monosacharyd z podstawnikiem sulfaminianowym. Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego i przeciwmigrenowego topiramatu nie został w pełni poznany, jednak badania elektrofizjologiczne i biochemiczne w hodowli neuronów pozwoliły zidentyfikować trzy główne właściwości mogące odpowiadać za jego działanie przeciwpadaczkowe.¹

Mechanizmy działania na poziomie komórkowym

Pierwszym zidentyfikowanym mechanizmem jest blokowanie zależnych od napięcia kanałów sodowych. W badaniach wykazano, że potencjały czynnościowe wielokrotnie wywoływane przez podtrzymywaną depolaryzację neuronów były blokowane przez topiramat w sposób zależny od czasu, co potwierdza jego wpływ na zależne od napięcia kanały sodowe.²

Drugim istotnym mechanizmem jest modulacja aktywności receptorów GABA-ergicznych. Topiramat zwiększa częstość, z jaką kwas gamma-aminomasłowy (GABA) aktywuje receptory GABAA oraz zwiększa zdolność GABA do indukowania przepływu jonów chlorkowych do neuronów. Efekt ten sugeruje, że topiramat nasila hamujące działanie tego kluczowego neuroprzekaźnika w ośrodkowym układzie nerwowym. Co istotne, działanie to nie było blokowane przez flumazenil, będący antagonistą benzodiazepin. Dodatkowo topiramat nie wydłuża czasu otwarcia kanałów jonowych, co odróżnia go od barbituranów modulujących receptory GABAA.³

Ze względu na odmienny profil działania przeciwpadaczkowego w porównaniu z benzodiazepinami, topiramat prawdopodobnie moduluje czynność podtypu receptora GABAA, który jest niewrażliwy na benzodiazepiny.⁴

Trzecim mechanizmem jest antagonistyczne działanie wobec receptorów glutaminianergicznych. Topiramat antagonizuje działanie kwasu kainowego w zakresie pobudzania działania kwasu glutaminowego w obrębie receptora kainowego/AMPA (kwasu alfa-amino-3-hydroksy-5-metyloizoksazolo-4-propionowego), bez widocznego wpływu na aktywność N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) w podtypie receptora NMDA. Działanie to wykazuje zależność od stężenia w zakresie od 1 µM do 200 µM, przy czym aktywność minimalna obserwowana jest dla stężeń od 1 µM do 10 µM.⁵

Dodatkowo topiramat wykazuje właściwości inhibicyjne wobec niektórych izoenzymów anhydrazy węglanowej, chociaż jego siła działania w tym zakresie jest znacznie mniejsza niż acetazolamidu, znanego inhibitora anhydrazy węglanowej. Ten efekt farmakologiczny prawdopodobnie nie stanowi głównego komponentu aktywności przeciwpadaczkowej topiramatu.⁶

Badania przedkliniczne aktywności przeciwdrgawkowej

W badaniach przedklinicznych topiramat wykazywał znaczące działanie przeciwdrgawkowe u szczurów i myszy w testach drgawek wywołanych przez maksymalny wstrząs elektryczny. Jego skuteczność potwierdzono również w modelach padaczki u gryzoni, w tym w przypadkach spontanicznej padaczki u szczurów z napadami tonicznymi oraz napadami podobnymi do napadów typu „absence”. Lek wykazywał również efektywność w kontrolowaniu drgawek tonicznych i klonicznych wywołanych pobudzeniem ciała migdałowatego lub ogólnym niedotlenieniem.⁷

Interesującą obserwacją jest fakt, że topiramat jedynie w nieznacznym stopniu blokuje drgawki kloniczne wywołane przez pentylenotetrazol, który jest antagonistą receptora GABAA.⁸

Interakcje farmakodynamiczne z innymi lekami przeciwpadaczkowymi

W badaniach przeprowadzonych na myszach zaobserwowano, że jednoczesne stosowanie topiramatu z karbamazepiną lub fenobarbitalem prowadzi do synergistycznego działania przeciwdrgawkowego. Z kolei w skojarzeniu z fenytoiną stwierdzono addycyjne działanie przeciwdrgawkowe. W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem terapii skojarzonej nie wykazano jednak wyraźnej korelacji między stężeniem topiramatu w osoczu a jego działaniem klinicznym. U ludzi nie stwierdzono także zjawiska tolerancji na topiramat.⁹

Badania kliniczne w szczególnych populacjach

Napady typu „absence” u dzieci

Przeprowadzono dwa niewielkie jednoramienne badania kliniczne oceniające skuteczność topiramatu u dzieci w wieku 4-11 lat z napadami typu „absence”. Badanie CAPSS-326 obejmowało 5 dzieci, natomiast badanie TOPAMAT-ABS-001 objęło 12 dzieci. Oba badania zostały przedwcześnie zakończone z powodu braku odpowiedzi terapeutycznej. Stosowane dawki wynosiły do około 12 mg/kg w badaniu TOPAMAT-ABS-001 oraz nie więcej niż 9 mg/kg na dobę lub 400 mg/kg na dobę w badaniu CAPSS-326. Niestety wyniki tych badań nie dostarczyły wystarczających danych, aby sformułować jednoznaczne wnioski dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania topiramatu w tej grupie pacjentów.¹⁰

Monoterapia u dzieci i młodzieży z nową lub niedawno rozpoznaną padaczką

Przeprowadzono roczne, otwarte badanie kliniczne z udziałem 63 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 15 lat z nowo rozpoznaną lub niedawno rozpoznaną padaczką. Celem badania była ocena wpływu topiramatu (28 pacjentów) w porównaniu z lewetyracetamem na wzrost, rozwój i mineralizację kości. W obu grupach terapeutycznych obserwowano stały wzrost, jednak w grupie otrzymującej topiramat stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie średniej rocznej zmiany masy ciała i gęstości mineralnej kości w stosunku do wartości wyjściowych, w porównaniu z grupą lewetyracetamu.¹¹

Podobną tendencję zaobserwowano również w odniesieniu do wzrostu i szybkości wzrostu, jednakże w tym przypadku różnice nie osiągnęły istotności statystycznej. Warto podkreślić, że zaobserwowane zmiany związane ze wzrostem nie miały znaczenia klinicznego i nie stanowiły podstawy do ograniczenia leczenia. Należy również zaznaczyć, że na uzyskane wyniki mogły wpływać inne, niezidentyfikowane czynniki zakłócające.¹²