Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania topiramatu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania topiramatu obejmują szerokie spektrum analiz, w tym ocenę wpływu na rozród, teratogenność, wzrost i rozwój młodych osobników oraz potencjalne działanie genotoksyczne. Dane te dostarczają kluczowych informacji o profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem do badań klinicznych u ludzi.¹

Wpływ na płodność

W nieklinicznych badaniach wpływu na rozród, topiramat nie wykazywał działania toksycznego na płodność samców i samic szczurów przy dawkach do 100 mg/kg masy ciała na dobę, pomimo obserwowanej toksyczności u zwierząt rodzicielskich (matek i ojców) już przy dawce tak niskiej jak 8 mg/kg masy ciała na dobę.²

Działanie teratogenne

Badania przedkliniczne wykazały, że topiramat działa teratogennie u badanych gatunków zwierząt, w tym myszy, szczurów i królików.³ Efekty teratogenne obserwowano przy różnych dawkach dla poszczególnych gatunków:

Teratogenność u myszy

U myszy, topiramat podawany w dawce 500 mg/kg masy ciała na dobę powodował zmniejszenie masy płodu oraz hamowanie procesu kostnienia szkieletu, przy jednoczesnym wystąpieniu działania toksycznego na organizm matki. Całkowita liczba wad wrodzonych u płodów myszy wzrosła we wszystkich badanych grupach, którym podawano produkt w dawkach: 20, 100 i 500 mg/kg masy ciała na dobę.⁴

Teratogenność u szczurów

U szczurów obserwowano dawkozależną toksyczność występującą zarówno u matki, jak i u zarodka/płodu. Toksyczność ta objawiała się zmniejszoną masą ciała płodu i/lub hamowaniem procesu kostnienia szkieletu przy dawce do 20 mg/kg masy ciała na dobę. Przy dawce równej lub większej niż 400 mg/kg masy ciała na dobę obserwowano dodatkowo działanie teratogenne, które manifestowało się jako deformacja palców i kończyn.⁵

Teratogenność u królików

W przypadku królików wykazano zależność między dawkowaniem a toksycznością występującą u matki już przy dawce do 10 mg/kg masy ciała na dobę. Przy dawce do 35 mg/kg masy ciała na dobę zaobserwowano toksyczność u płodu/zarodka, przejawiającą się zwiększoną śmiertelnością. Po zastosowaniu dawki 120 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzono efekt teratogenny, charakteryzujący się deformacjami żeber i kręgosłupa.⁶

Warto podkreślić, że zaobserwowane u szczurów i królików działanie teratogenne było podobne do efektów występujących po zastosowaniu inhibitorów anhydrazy węglanowej, któremu jednak nie towarzyszyły deformacje płodu u ludzi.⁷

Wpływ na wzrost i rozwój młodych osobników

Badania wykazały wpływ topiramatu na wzrost młodych osobników, co manifestowało się zmniejszoną wagą urodzeniową oraz zmniejszonym przyrostem masy ciała młodych karmionych mlekiem matki. Efekt ten obserwowano, gdy matki otrzymywały produkt w dawce 20 lub 100 mg/kg masy ciała na dobę w trakcie ciąży lub w okresie karmienia. Potwierdzono również, że u szczurów topiramat przenika przez barierę łożyskową.⁸

Długoterminowe badania u młodych osobników

Topiramat podawany doustnie w dawce do 300 mg/kg masy ciała na dobę przez cały okres rozwoju (obejmujący okres niemowlęcy, dzieciństwo i wiek dojrzewania) wywoływał u dorastających szczurów podobne działanie toksyczne jak u dorosłych osobników. Obserwowano:

• Zmniejszone przyjmowanie pokarmów powiązane z zahamowaniem przyrostu masy ciała
• Hipertrofię centralnej części zrazików wątrobowych

Nie wykazano natomiast istotnego wpływu leku na następujące parametry:⁹

• Wzrost kości długich (kości piszczelowej)
• Gęstość mineralną kości udowej
• Przedwczesne odstawienie od piersi
• Rozwój reprodukcyjny
• Zmiany neurologiczne (włącznie z wpływem na pamięć i procesy uczenia się)
• Krycie
• Płodność
• Parametry histerotomii

Genotoksyczność

W zakresie potencjału genotoksycznego przeprowadzono serię badań in vitro i in vivo. Na podstawie tych analiz stwierdzono, że topiramat nie wykazuje potencjału genotoksycznego.¹⁰

Charakterystyka przedklinicznych danych bezpieczeństwa

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa topiramatu wskazują na jego potencjalne działanie teratogenne u zwierząt laboratoryjnych, szczególnie przy wyższych dawkach. Obserwowane efekty teratogenne są podobne do tych występujących po zastosowaniu inhibitorów anhydrazy węglanowej. Istotne jest, że pomimo toksyczności matczynej i ojcowskiej, nie zaobserwowano wpływu na płodność szczurów. Lek może wpływać na rozwój i wzrost młodych osobników, jednak nie wykazuje istotnego wpływu na wiele parametrów rozwojowych. Badania genotoksyczności nie wykazały potencjału mutagennego topiramatu.¹¹