Właściwości farmakokinetyczne leku Tolutris

Właściwości farmakokinetyczne preparatu Tolutris, zawierającego telmisartan, amlodypinę i hydrochlorotiazyd, charakteryzują się brakiem wzajemnego wpływu poszczególnych substancji na ich parametry farmakokinetyczne u zdrowych pacjentów. Szczegółowa analiza właściwości farmakokinetycznych umożliwia lepsze zrozumienie procesów zachodzących w organizmie po podaniu tego produktu leczniczego.¹

Wchłanianie

Telmisartan po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w osoczu w czasie od 0,5 do 1,5 godziny. Biodostępność całkowita zależy od dawki i wynosi 42% dla dawki 40 mg oraz 58% dla dawki 160 mg. Przyjmowanie tego składnika z pokarmem wpływa na jego biodostępność, zmniejszając pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) o około 6% przy dawce 40 mg i o około 19% przy dawce 160 mg. Jest to jednak niewielkie zmniejszenie, które nie powoduje istotnego zmniejszenia skuteczności terapeutycznej leku. Po trzech godzinach od podania stężenie telmisartanu w osoczu jest podobne niezależnie od tego, czy lek został przyjęty na czczo, czy po posiłku. Podczas regularnego podawania telmisartan nie wykazuje znaczącej kumulacji w osoczu.²

Amlodypina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych. Maksymalne stężenie we krwi osiąga po 6-12 godzinach od podania dawki. Biodostępność bezwzględna amlodypiny szacowana jest na 64-80%. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, biodostępność amlodypiny nie zmienia się pod wpływem pokarmu.³

Hydrochlorotiazyd po doustnym podaniu produktu Tolutris osiąga maksymalne stężenie po 1-3 godzinach. Na podstawie skumulowanego wydalania nerkowego, całkowita biodostępność hydrochlorotiazydu wynosi około 60%.⁴

Dystrybucja

Telmisartan charakteryzuje się silnym wiązaniem z białkami osocza (>99,5%), głównie z albuminą i kwaśną glikoproteiną alfa-1. Pozorna objętość dystrybucji wynosi około 500 litrów, co wskazuje na dodatkowe wiązanie się z tkankami.^{99,5%), głównie z albuminą i z kwaśną glikoproteiną alfa-1. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu wynosi około 500 litrów, wskazuje na dodatkowe łączenie się z tkankami.”>5}

Amlodypina wykazuje objętość dystrybucji na poziomie około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% krążącej amlodypiny ulega związaniu z białkami osocza.⁶

Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w 68%, a jego pozorna objętość dystrybucji mieści się w zakresie 0,83-1,14 l/kg.⁷

Metabolizm

Telmisartan metabolizowany jest przez sprzęganie do farmakologicznie nieaktywnego acyloglukuronidu. Glukuronid związku macierzystego jest jedynym metabolitem stwierdzonym u ludzi. Po podaniu pojedynczej dawki znakowanego izotopem ¹⁴C telmisartanu, glukuronid stanowił około 11% mierzonej radioaktywności w osoczu. W metabolizmie telmisartanu nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450.⁸

Amlodypina charakteryzuje się okresem półtrwania w fazie końcowej eliminacji wynoszącym około 35-50 godzin, co umożliwia dawkowanie raz na dobę.⁹

Hydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany w organizmie ludzkim.¹⁰

Eliminacja

Telmisartan po podaniu dożylnym lub doustnym w formie znakowanej węglem ¹⁴C jest eliminowany głównie z kałem drogą wydalania żółciowego (>97% podanej dawki). Jedynie niewielkie ilości zostały wykryte w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym przekracza 1500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi ponad 20 godzin.^{97%) została usunięta z kałem drogą wydalania żółciowego. Jedynie niewielkie ilości zostały wykryte w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym jest większy niż 1500 l/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił >20 godzin.”>11}

Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% niezmienionego leku jest wydalane z moczem, a tą samą drogą ulega wydaleniu około 60% metabolitów.¹²

Hydrochlorotiazyd jest prawie całkowicie wydalany w postaci niezmienionej z moczem. Około 60% dawki doustnej jest eliminowane w ciągu 48 godzin od przyjęcia. Klirens nerkowy wynosi około 250-300 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 10-15 godzin.¹³

Liniowość lub nieliniowość

Telmisartan wykazuje farmakokinetykę nieliniową w zakresie dawek od 20 mg do 160 mg, ze wzrostem stężenia w osoczu (Cₘₐₓ i AUC) większym niż proporcjonalny do wzrostu dawki. Natomiast amlodypina i hydrochlorotiazyd charakteryzują się farmakokinetyką liniową.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka telmisartanu nie wykazuje różnic między populacją pacjentów w podeszłym wieku a osobami poniżej 65 lat. W przypadku amlodypiny, czas do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu jest podobny u osób starszych i młodszych, jednak u pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się tendencję do zmniejszania się klirensu amlodypiny, z towarzyszącym zwiększeniem AUC oraz okresu półtrwania w fazie eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca zwiększenie AUC i okresu półtrwania w fazie eliminacji było zgodne z oczekiwaniami dla tej grupy wiekowej.¹⁵

Płeć

Stężenia telmisartanu w osoczu są na ogół 2-3 razy większe u kobiet niż u mężczyzn. Jednakże w badaniach klinicznych nie wykazano istotnie wzmożonej reakcji na lek lub zwiększonej częstości występowania niedociśnienia ortostatycznego u kobiet. W związku z tym nie jest konieczna modyfikacja dawkowania ze względu na płeć. W przypadku hydrochlorotiazydu zaobserwowano tendencję do większego stężenia w osoczu u kobiet niż u mężczyzn, jednak różnica ta nie jest uważana za istotną klinicznie.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Wydalanie nerkowe nie wpływa na klirens telmisartanu. Na podstawie doświadczeń z pacjentami z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min, średnio około 50 ml/min) nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek. Telmisartanu nie można usunąć z krwi za pomocą hemodializy.¹⁷

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, szybkość eliminacji hydrochlorotiazydu jest zmniejszona. W typowym badaniu, u pacjentów ze średnim klirensem kreatyniny na poziomie 90 ml/min, okres półtrwania w fazie eliminacji hydrochlorotiazydu był wydłużony. U pacjentów bez czynności nerek, okres półtrwania eliminacji wynosi 34 godziny.¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały zwiększenie całkowitej biodostępności telmisartanu do prawie 100%. Okres półtrwania w fazie eliminacji pozostał nie zmieniony u pacjentów z niewydolnością wątroby.¹⁹

Dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirens amlodypiny, czego wynikiem jest dłuższy okres półtrwania oraz zwiększenie AUC o około 40-60%.²⁰

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne amlodypiny w populacji 74 dzieci w wieku od 1 roku do 17 lat z nadciśnieniem tętniczym (34 pacjentów w wieku 6-12 lat i 28 pacjentów w wieku 13-17 lat) otrzymujących dawki amlodypiny pomiędzy 1,25 i 20 mg raz lub dwa razy na dobę. U dzieci w wieku 6-12 lat i młodzieży w wieku 13-17 lat typowy klirens doustny (CL/F) wynosił odpowiednio u osób płci męskiej 22,5 i 27,4 l/h oraz u osób płci żeńskiej 16,4 i 21,3 l/h. Zaobserwowano dużą zmienność w ekspozycji między osobnikami. Dane zgłaszane dla dzieci w wieku poniżej 6 lat są ograniczone.²¹