Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tolutris 80 mg + 10 mg + 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Produkt leczniczy Tolutris, zawierający telmisartan, amlodypinę i hydrochlorotiazyd w różnych dawkach, został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym, które dostarczyły istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa poszczególnych składników oraz ich kombinacji. Poniżej przedstawiono dane dotyczące badań przedklinicznych dla poszczególnych substancji czynnych oraz ich połączeń.¹

Badania nad skojarzeniem telmisartanu i hydrochlorotiazydu

W badaniach przedklinicznych oceniających łączne podawanie telmisartanu i hydrochlorotiazydu u szczurów i psów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym, stosowano dawki powodujące ekspozycję porównywalną z klinicznymi dawkami terapeutycznymi. Wyniki tych badań nie wykazały żadnych dodatkowych zmian, które nie zostałyby wcześniej zaobserwowane podczas podawania każdej substancji oddzielnie. Obserwacje toksykologiczne poczynione w tych badaniach wydają się nie mieć istotnego znaczenia w przypadku zastosowania terapeutycznego u ludzi.²

Badania przedkliniczne dotyczące telmisartanu

Badania przedkliniczne telmisartanu, podobnie jak w przypadku innych antagonistów receptora angiotensyny II, wykazały następujące zmiany:³

• Zmiany hematologiczne – zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych, w tym obniżenie liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny oraz wartości hematokrytu⁴
• Zmiany nerkowe – zmiany hemodynamiczne w nerkach prowadzące do zwiększenia stężenia azotu mocznikowego we krwi i kreatyniny⁵
• Zmiany hormonalne – zwiększenie aktywności reniny w osoczu⁶
• Zmiany strukturalne – hipertrofia lub hiperplazja komórek aparatu przykłębuszkowego⁷
• Zmiany w przewodzie pokarmowym – uszkodzenia błony śluzowej żołądka⁸

Warto zaznaczyć, że uszkodzeniom przewodu pokarmowego można było zapobiegać poprzez doustne podawanie roztworów soli oraz izolowanie zwierząt w grupach. U psów dodatkowo zaobserwowano rozszerzenie i zanik kanalików nerkowych. Efekty te są uznawane za związane z aktywnością farmakologiczną telmisartanu.⁹

Wpływ telmisartanu na rozwój płodu i rozród

W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano jednoznacznych dowodów na teratogenne działanie telmisartanu. Jednakże po zastosowaniu toksycznych dawek tej substancji obserwowano wpływ na rozwój noworodków, który przejawiał się m.in. zmniejszoną masą ciała oraz opóźnionym czasem otwarcia oczu.¹⁰

Badania mutagenności i rakotwórczości telmisartanu

W badaniach in vitro nie wykazano działania mutagennego telmisartanu ani odpowiedniego działania klastogennego. Nie stwierdzono również dowodów na działanie rakotwórcze telmisartanu u szczurów i myszy.¹¹

Badania genotoksyczności i rakotwórczości hydrochlorotiazydu

Badania z hydrochlorotiazydem w niektórych modelach doświadczalnych wykazały niejednoznacznie działanie genotoksyczne lub rakotwórcze. Wyniki tych badań nie są w pełni konkluzywne.¹²

Badania wpływu amlodypiny na rozród

Badania wpływu amlodypiny na rozród przeprowadzone u szczurów i myszy wykazały:¹³

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa

Powyższe efekty obserwowano po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50 razy większych niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała).¹⁴

Wpływ amlodypiny na płodność

W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg/dobę (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała, ośmiokrotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg) na płodność samców przez 64 dni i samic przez 14 dni przed parowaniem.¹⁵

Jednakże w innym badaniu, w którym samcom szczurów podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano:¹⁶

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Badania rakotwórczości amlodypiny

U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w dawkach dobowych 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie stwierdzono cech działania rakotwórczego. Najwyższa stosowana dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹⁷

Badania mutagenności amlodypiny

W badaniach mutagenności amlodypiny nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem na poziomie genów ani chromosomów, co wskazuje na brak potencjału mutagennego tej substancji.¹⁸

Podsumowując, dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Tolutris, zawierającego telmisartan, amlodypinę i hydrochlorotiazyd, zostały szczegółowo zbadane dla poszczególnych składników i ich kombinacji. Obserwacje poczynione w tych badaniach nie wskazują na dodatkowe ryzyko poza znanymi efektami farmakologicznymi poszczególnych substancji czynnych.¹⁹