Właściwości farmakodynamiczne
Tolutris 80 mg + 10 mg + 25 mg

Wprowadzenie do właściwości farmakodynamicznych leku Tolutris

Tolutris jest złożonym produktem leczniczym, który należy do grupy farmakoterapeutycznej leków działających na układ renina-angiotensyna, sklasyfikowany jako antagoniści angiotensyny II w połączeniu z innymi lekami (kod ATC: C09DX08). W swoim składzie zawiera trzy substancje czynne: telmisartan (antagonista receptora angiotensyny II), amlodypinę (inhibitor napływu jonów wapnia) oraz hydrochlorotiazyd (diuretyk tiazydowy). Trójskładnikowa formulacja została opracowana w celu zapewnienia skutecznej kontroli ciśnienia tętniczego przy jednoczesnym wykorzystaniu komplementarnych mechanizmów działania poszczególnych składników.¹

Mechanizm działania poszczególnych składników leku

Telmisartan – antagonista receptora angiotensyny II

Telmisartan jest doustnym, wybiórczym antagonistą receptora podtypu 1 dla angiotensyny II (AT1). Charakteryzuje się bardzo dużym powinowactwem do receptora AT1, dzięki czemu skutecznie wypiera angiotensynę II z miejsc wiązania z tym receptorem, który odpowiada za znane mechanizmy działania angiotensyny II. Istotną cechą telmisartanu jest brak jakichkolwiek działań agonistycznych w stosunku do receptora AT1, a jego wiązanie z receptorem ma charakter długotrwały.²

Specyficzność działania telmisartanu polega na tym, że nie wykazuje on powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych, słabiej poznanych receptorów AT. Warto podkreślić, że funkcja tych receptorów nie jest w pełni poznana, podobnie jak nieznany jest efekt ich nadmiernej stymulacji angiotensyną II, której stężenie zwiększa się pod wpływem telmisartanu. Ponadto telmisartan zmniejsza stężenie aldosteronu w osoczu, ale nie hamuje aktywności reninowej osocza, nie blokuje kanałów jonowych, ani nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę (kininazy II), odpowiedzialnego za rozkład bradykininy. Dzięki temu nie powoduje on nasilenia działań niepożądanych związanych z działaniem bradykininy.³

Amlodypina – antagonista wapnia

Amlodypina działa jako inhibitor napływu jonów wapnia należący do grupy dihydropirydyny (bloker wolnych kanałów wapniowych lub antagonista jonów wapniowych). Jej główny mechanizm działania polega na hamowaniu przezbłonowego przepływu jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Działanie hipotensyjne amlodypiny jest bezpośrednim rezultatem jej działania rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń.⁴

Hydrochlorotiazyd – diuretyk tiazydowy

Hydrochlorotiazyd jest tiazydowym lekiem moczopędnym, którego mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego nie został do końca poznany. Wiadomo, że tiazydy wpływają na wchłanianie zwrotne elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorku w podobnych ilościach. Działanie moczopędne hydrochlorotiazydu prowadzi do zmniejszenia objętości osocza, zwiększenia aktywności reniny w osoczu i zwiększenia wydzielania aldosteronu. W konsekwencji dochodzi do zwiększenia utraty potasu i wodorowęglanów z moczem oraz zmniejszenia stężenia potasu w surowicy.⁵

Istotnym aspektem jest to, że jednoczesne podawanie telmisartanu powoduje, poprzez blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron, zatrzymanie utraty potasu związanej z działaniem środków moczopędnych, co jest korzystnym efektem terapeutycznym.⁶

Działanie farmakodynamiczne składników leku

Profil farmakodynamiczny telmisartanu

Dawka 80 mg telmisartanu wywołuje prawie całkowite zahamowanie wzrostu ciśnienia tętniczego wywołanego angiotensyną II. To hamujące działanie utrzymuje się w ciągu 24 godzin i jest wciąż mierzalne nawet do 48 godzin po podaniu.⁷

Po podaniu pierwszej dawki telmisartanu efekt hipotensyjny pojawia się stopniowo w ciągu 3 godzin. Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi jest zazwyczaj osiągane po 4-8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się przez cały okres terapii. Ambulatoryjne pomiary ciśnienia dowiodły, że działanie hipotensyjne telmisartanu utrzymuje się na stałym poziomie przez całą dobę, włączając ostatnie 4 godziny przed przyjęciem następnej dawki. Potwierdza to wysoki współczynnik „through to peak ratio” (stosunek najniższego do najwyższego stężenia leku), który wynosi powyżej 80%, zarówno przy dawce 40 mg jak i 80 mg.⁸

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym telmisartan obniża zarówno ciśnienie skurczowe jak i rozkurczowe, nie wpływając przy tym na częstość akcji serca. Skuteczność działania hipotensyjnego telmisartanu jest porównywalna z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, co potwierdzono w badaniach klinicznych porównujących telmisartan z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem.⁹

Istotną cechą telmisartanu jest to, że po nagłym przerwaniu leczenia ciśnienie tętnicze wraca do wartości sprzed terapii stopniowo, w ciągu kilku dni, bez zjawiska odbicia (tzw. „rebound hypertension”). Ponadto w badaniach klinicznych porównujących bezpośrednio różne metody leczenia hipotensyjnego, częstość występowania suchego kaszlu była mniejsza podczas stosowania telmisartanu niż przy użyciu inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę.¹⁰

Profil farmakodynamiczny amlodypiny

Amlodypina podawana raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, utrzymujące się przez pełny 24-godzinny okres. Z uwagi na powolny początek działania, nie obserwuje się gwałtownych spadków ciśnienia tętniczego po jej podaniu, co jest zaletą z punktu widzenia bezpieczeństwa terapii.¹¹

Dodatkową zaletą amlodypiny jest brak niekorzystnych efektów metabolicznych oraz brak wpływu na profil lipidowy osocza. Sprawia to, że amlodypina jest odpowiednia do stosowania u pacjentów z astmą oskrzelową, cukrzycą i dną moczanową.¹²

Profil farmakodynamiczny hydrochlorotiazydu

W przypadku hydrochlorotiazydu efekt diuretyczny rozpoczyna się po około 2 godzinach od podania, osiąga maksimum po około 4 godzinach, a jego działanie utrzymuje się przez 6-12 godzin. Te właściwości farmakokinetyczne sprawiają, że hydrochlorotiazyd dobrze uzupełnia działanie pozostałych składników leku Tolutris.¹³

Skuteczność kliniczna leku Tolutris

Badania kliniczne oceniające skuteczność terapii trójskładnikowej

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania skojarzenia trzech substancji czynnych zostały potwierdzone w podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych. W jednym z takich badań trwającym 8 tygodni (n=393) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania skojarzenia telmisartanu, amlodypiny i hydrochlorotiazydu w dawce 80 mg + 5 mg + 12,5 mg (TAH 80/5/12,5 mg) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym niekontrolowanym za pomocą telmisartanu i amlodypiny w dawce 80 mg + 5 mg (TA 80/5 mg).¹⁴

Po 8 tygodniach w grupie otrzymującej terapię trójskładnikową zaobserwowano znaczącą różnicę w obniżeniu ciśnienia tętniczego w porównaniu do grupy leczonej dwoma składnikami. Skorygowana średnia różnica w obniżeniu ciśnienia rozkurczowego (DBP) wyniosła -3,9 mmHg (95% CI: -5,3 do -2,4; p<0,0001), a ciśnienia skurczowego (SBP) -5,3 mmHg (95 CI: -7,6 do -3,1; p<0,0001) na korzyść terapii trójskładnikowej.<sup data-drug="Tolutris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjenci, którzy po 6-tygodniowym okresie wstępnym nie osiągnęli wartości docelowej zostali losowo podzieleni na dwie grupy TAH 80/5/12,5 mg lub TA 80/5 mg. Po 8 tygodniach w grupie, w której stosowano skojarzoną terapię trzema substancjami czynnymi zaobserwowano znaczącą różnicę pomiędzy skorygowanymi średnimi spadkami ciśnienia rozkurczowego (DBP) i skurczowego (SBP), mierzonymi w spoczynku, w stosunku do wartości wyjściowych wynoszących odpowiednio -3.9 mmHg (95%CI: -5.3 do -2.4; p<0.0001) oraz -5.3 mmHg (95 CI: -7.6 do -3.1; p15

W innym badaniu klinicznym (n=132) porównywano działanie obniżające ciśnienie krwi skojarzenia telmisartanu, amlodypiny i hydrochlorotiazydu w dawce 80 mg + 5 mg + 12,5 mg (TAH 80/5/12,5 mg) z działaniem skojarzenia telmisartanu i hydrochlorotiazydu w dawce 80 mg + 12,5 mg (TH 80/12,5 mg) u pacjentów z samoistnym ciśnieniem tętniczym z niedostateczną kontrolą. W trwającym 8 tygodni podwójnie zaślepionym badaniu, po 8 tygodniach w grupie otrzymującej terapię trójskładnikową zaobserwowano znacząco większe obniżenie ciśnienia tętniczego. Skorygowana średnia różnica w obniżeniu ciśnienia rozkurczowego wyniosła -6,2 mmHg (95% CI: -8,6 do -3,8; p<0,0001), a ciśnienia skurczowego -8,6 mmHg (95 CI: -13,0 do -4,1; p=0,0002) na korzyść terapii trójskładnikowej.<sup data-drug="Tolutris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Celem innego badania (n=132) było porównanie działania obniżającego ciśnienie krwi skojarzenia telmisartanu+amlodypiny+hydrochlorotiazydu w dawce 80 mg + 5 mg + 12,5 mg (TAH 80/5/12,5 mg) z działaniem skojarzenia telmisartanu hydrochlorotiazydu w dawce 80 mg + 12,5 mg (TH 80/12,5 mg) u pacjentów z samoistnym ciśnieniem tętniczym z niedostateczną kontrolą. W trwającym 8 tygodni podwójnie zaślepionym badaniu, z 6-tygodniowym okresem wprowadzającym TH 80/12,5 mg pacjenci zostali losowo przydzieleni do leczenia TAH lub TH. Po 8 tygodniach w grupie, w której stosowano skojarzoną terapię trzema substancjami czynnymi zaobserwowano znaczącą różnicę pomiędzy skorygowanymi średnimi spadkami ciśnienia rozkurczowego (DBP) i skurczowego (SBP), mierzonymi w spoczynku, wynoszącą odpowiednio -6,2 mmHg (95%CI: -8,6 do -3,8; p16

Kolejne badanie (n=310) oceniało skuteczność terapii trójskładnikowej u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym niekontrolowanym podczas stosowania telmisartanu i amlodypiny. W badaniu tym pacjenci najpierw otrzymywali kombinację telmisartanu i amlodypiny (TA 40/5 mg) przez 4 tygodnie, a następnie zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących terapię trójskładnikową (TAH 40/5/12,5 mg) lub kontynuujących dotychczasowe leczenie (TA 40/5 mg). Po 2 tygodniach dawki zostały zwiększone do TAH 80/10/12,5 mg oraz TA 80/10 mg i stosowane przez kolejne 6 tygodni. W grupie leczonej trzema składnikami zaobserwowano istotnie większy spadek średniego ciśnienia skurczowego w spoczynku w porównaniu z grupą otrzymującą dwa składniki (-18,7 [1,1] vs -12,2 [1,1] mmHg, p<0,001). Podobne wyniki zaobserwowano dla zmian średniego ciśnienia rozkurczowego (-9,3 [0,6] vs -7,0 [0,6] mmHg; p=0,013).<sup data-drug="Tolutris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trakcie 4-tygodniowego okresu wstępnego, w 8-tygodniowym badaniu (n=310), pacjenci z nadciśnieniem tętniczym przyjmowali skojarzenie telmisartanu+amlodypiny TA 40/5 mg. Pacjenci z niekontrolowanym pomimo leczenia TA nadciśnieniem zostali po 4 tygodniach losowo podzieleni, na okres 2 tygodni, na grupy terapii skojarzonej TAH 40/5/12,5 mg lub TA 40/5 mg. Następnie przez 6-tygodniowy okres leczenie pacjentów kontynuowano wyższą dawką TAH 80/10/12,5 mg i TA 80/10 mg. W grupie TAH zaobserwowano istotnie większy spadek średniego SBP w spoczynku, w porównaniu z grupą TA (-18,7 [1,1] vs -12,2 [1,1] mmHg, p17

Badania kliniczne oceniające skuteczność terapii dwuskładnikowej

W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu klinicznym (n=687) u pacjentów nieodpowiadających na dawkę produktu złożonego 80 mg/12,5 mg wykazano większą skuteczność dawki 80 mg/25 mg. Różnica w obniżeniu ciśnienia skurczowego/rozkurczowego wyniosła 2,7/1,6 mmHg (różnica pomiędzy skorygowanymi średnimi zmianami w stosunku do wartości wyjściowych) na korzyść wyższej dawki. W badaniu kontrolnym z dawką 80 mg/25 mg, ciśnienie krwi ulegało dalszemu obniżeniu (całkowite zmniejszenie o 11,5/9,9 mmHg dla ciśnienia skurczowego/rozkurczowego).¹⁸

W łącznej analizie dwóch podobnych 8-tygodniowych podwójnie zaślepionych badań klinicznych kontrolowanych placebo, porównujących skojarzenie telmisartanu i hydrochlorotiazydu w dawce 80 mg/25 mg z produktem zawierającym walsartan i hydrochlorotiazyd w dawce 160 mg/25 mg (n=2121), wykazano istotnie większe działanie obniżające ciśnienie krwi na korzyść telmisartanu i hydrochlorotiazydu. Różnica wyniosła 2,2/1,2 mmHg (odpowiednio dla ciśnienia skurczowego/rozkurczowego).¹⁹

Zapobieganie chorobom układu sercowo-naczyniowego

Istotne dane dotyczące prewencji chorób układu sercowo-naczyniowego pochodzą z badania klinicznego ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial). W badaniu tym porównywano wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz jednoczesnego podawania telmisartanu i ramiprylu na wyniki leczenia w obrębie układu sercowo-naczyniowego u 25620 pacjentów w wieku ≥55 lat, u których w wywiadzie stwierdzono chorobę wieńcową, udar mózgu, przemijający napad niedokrwienny (TIA), chorobę tętnic obwodowych lub cukrzycę typu 2 z udokumentowanym uszkodzeniem narządowym.²⁰

Pacjentów losowo przydzielono do jednej z trzech grup: otrzymującej telmisartan w dawce 80 mg (n=8542), otrzymującej ramipryl w dawce 10 mg (n=8576) lub otrzymującej jednocześnie telmisartan 80 mg i ramipryl 10 mg (n=8502). Mediana okresu obserwacji wyniosła 4,5 roku.²¹

Wyniki badania wykazały podobne działanie telmisartanu i ramiprylu w zakresie zmniejszenia częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nie zakończony zgonem, udar mózgu nie zakończony zgonem lub hospitalizację z powodu zastoinowej niewydolności serca. Pierwszorzędowy punkt końcowy występował z podobną częstością w grupach przyjmujących telmisartan (16,7%) i ramipryl (16,5%). Współczynnik ryzyka dla telmisartanu wobec ramiprylu wynosił 1,01 (97,5% CI 0,93–1,10), p (non-inferiority) = 0,0019 z marginesem wynoszącym 1,13. Odsetek zgonów z dowolnej przyczyny u pacjentów przyjmujących telmisartan i ramipryl wynosił odpowiednio 11,6% i 11,8%.²²