Właściwości farmakodynamiczne teriflunomidu

Teriflunomid to substancja czynna należąca do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, sklasyfikowany jako inhibitor dehydrogenazy dihydroorotanowej (kod ATC: L04AK02). Lek wykazuje działanie immunomodulujące i przeciwzapalne, które jest wykorzystywane w terapii stwardnienia rozsianego.¹

Mechanizm działania

Teriflunomid działa poprzez selektywne i odwracalne hamowanie aktywności mitochondrialnego enzymu – dehydrogenazy dihydroorotanowej (DHO-DH), który funkcjonalnie powiązany jest z łańcuchem oddechowym. Enzym ten odgrywa kluczową rolę w procesie syntezy pirymidyny de novo. W wyniku zahamowania aktywności DHO-DH dochodzi do ogólnego zmniejszenia proliferacji szybko dzielących się komórek, które są zależne od syntezy pirymidyny de novo. Chociaż dokładny mechanizm terapeutycznego działania teriflunomidu w leczeniu stwardnienia rozsianego nie został w pełni wyjaśniony, uważa się, że efekt terapeutyczny jest związany z redukcją liczby limfocytów.²

Działanie farmakodynamiczne

Wpływ na układ immunologiczny

Badania kontrolowane placebo wykazały, że teriflunomid w dawce 14 mg podawany raz na dobę wywołuje łagodne zmniejszenie średniej liczby limfocytów we krwi (poniżej 0,3 x 10⁹/L). Efekt ten rozwija się w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia, a następnie poziom limfocytów stabilizuje się i utrzymuje na stałym poziomie przez cały okres terapii.³

Wpływ na odstęp QT

W dokładnym badaniu QT kontrolowanym placebo, przeprowadzonym u zdrowych ochotników, teriflunomid po osiągnięciu średnich stężeń stacjonarnych nie wykazywał potencjału do wydłużania odstępu QTcF w porównaniu do placebo. Największa średnia różnica między teriflunomidem a placebo, wyznaczona w odpowiadających sobie punktach czasowych, wynosiła 3,45 ms przy górnej granicy 90% przedziału ufności (CI) wynoszącej 6,45 ms.⁴

Wpływ na czynność kanalików nerkowych

W badaniach kontrolowanych placebo zaobserwowano średnie zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy o 20-30% u pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do placebo. Ponadto odnotowano zmniejszenie stężenia fosforu w surowicy średnio o 10% w grupie otrzymującej teriflunomid w porównaniu do grupy placebo. Efekty te przypisuje się zwiększonemu wydzielaniu do kanalików nerkowych, a nie zmianom w czynności kłębuszków nerkowych.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność teriflunomidu została potwierdzona w dwóch kontrolowanych placebo badaniach klinicznych: TEMSO i TOWER. W badaniach tych oceniano efektywność teriflunomidu podawanego raz na dobę w dawkach 7 mg i 14 mg u dorosłych pacjentów z rzutową postacią stwardnienia rozsianego (RMS).⁶

Badanie TEMSO

W badaniu TEMSO uczestniczyło 1088 pacjentów z rzutową postacią stwardnienia rozsianego (RMS), którzy zostali losowo przydzieleni do trzech grup: otrzymującej teriflunomid w dawce 7 mg (n=366), teriflunomid w dawce 14 mg (n=359) lub placebo (n=363). Badanie trwało 108 tygodni. Wszyscy uczestnicy mieli potwierdzone rozpoznanie stwardnienia rozsianego (zgodnie z kryteriami McDonald z 2001 roku), wykazywali rzutowy przebieg kliniczny z progresją lub bez progresji oraz doświadczyli przynajmniej jednego rzutu w ciągu roku poprzedzającego badanie lub co najmniej dwóch rzutów w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania.⁷

Warunkiem kwalifikacji do badania był wynik w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) nieprzekraczający 5,5 punktu. Średni wiek uczestników wynosił 37,9 lat. Większość pacjentów (91,5%) cierpiała na rzutowo-ustępującą postać stwardnienia rozsianego, jednak w badaniu uczestniczyły również osoby z wtórnie postępującą (4,7%) oraz postępująco-rzutową (3,9%) postacią choroby.⁸

Średnia liczba rzutów w roku poprzedzającym badanie wynosiła 1,4, a u 36,2% pacjentów przed włączeniem do badania stwierdzono zmiany w obrazie MRI uwidocznione w badaniu kontrastowym z zastosowaniem gadolinu. Średni wynik w skali EDSS na początku badania wynosił 2,50, przy czym 249 pacjentów (22,9%) uzyskało wynik powyżej 3,5 punktu. Średni czas trwania choroby od wystąpienia pierwszych objawów wynosił 8,7 roku. Większość uczestników (73%) nie otrzymywała leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania.⁹

Długoterminowa obserwacja pacjentów w ramach przedłużonego badania TEMSO, trwająca średnio około 5 lat (maksymalnie do 8,5 roku), nie wykazała nowych ani nieoczekiwanych problemów związanych z bezpieczeństwem stosowania teriflunomidu.¹⁰

Badanie TOWER

W badaniu TOWER uczestniczyło 1169 pacjentów z rzutową postacią stwardnienia rozsianego (RMS), którzy zostali losowo przydzieleni do trzech grup: otrzymującej teriflunomid w dawce 7 mg (n=408), teriflunomid w dawce 14 mg (n=372) lub placebo (n=389). Pacjenci byli leczeni przez zmienny okres, kończący się po 48 tygodniach od randomizacji ostatniego uczestnika. Wszyscy pacjenci mieli potwierdzone rozpoznanie stwardnienia rozsianego (zgodnie z kryteriami McDonald z 2005 roku), wykazywali rzutowy przebieg kliniczny z progresją lub bez progresji oraz doświadczyli przynajmniej jednego rzutu w ciągu roku poprzedzającego badanie lub co najmniej dwóch rzutów w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania.¹¹

Warunkiem kwalifikacji do badania był wynik w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) nieprzekraczający 5,5 punktu. Średni wiek uczestników wynosił 37,9 lat. Przeważająca większość pacjentów (97,5%) cierpiała na rzutowo-ustępującą postać stwardnienia rozsianego, jednak badanie obejmowało również osoby z wtórnie postępującą (0,8%) oraz postępująco-rzutową (1,7%) postacią choroby.¹²

Średnia liczba rzutów w roku poprzedzającym badanie wynosiła 1,4. Nie opisano danych dotyczących badania kontrastowego z użyciem gadolinu. Mediana wyniku w skali EDSS na początku badania wynosiła 2,50, przy czym 298 pacjentów (25,5%) uzyskało wynik powyżej 3,5 punktu. Średni czas trwania choroby od wystąpienia pierwszych objawów wynosił 8 lat. Większość uczestników (67,2%) nie otrzymywała leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania.¹³