Właściwości farmakokinetyczne
Teriflunomide Glenmark 14 mg

Właściwości farmakokinetyczne teriflunomidu

Teriflunomid, aktywny składnik produktu leczniczego Teriflunomide Glenmark (14 mg, tabletki powlekane), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie terapeutyczne w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym teriflunomid charakteryzuje się wysoką biodostępnością, osiągającą około 100%. Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu mieści się w przedziale od 1 do 4 godzin po wielokrotnym doustnym podaniu leku. Istotne jest, że pokarm nie wywiera klinicznie znaczącego wpływu na parametry farmakokinetyczne teriflunomidu, co zwiększa wygodę stosowania leku.²

Charakterystyczną cechą teriflunomidu jest powolne osiąganie stężenia stanu stacjonarnego. Analizy farmakokinetyki populacyjnej (PopPK) wykazują, że osiągnięcie 95% stężenia w stanie stacjonarnym następuje po około 100 dniach (3,5 miesiącach) stosowania leku. Szacowany współczynnik kumulacji AUC jest około 34-krotny, co wskazuje na znaczące gromadzenie się substancji w organizmie podczas przewlekłego stosowania.³

Dystrybucja

Teriflunomid wykazuje bardzo wysoki stopień wiązania z białkami osocza (>99%), głównie z albuminą. Dystrybucja substancji zachodzi przede wszystkim w osoczu. Objętość dystrybucji po dożylnym podaniu jednej dawki wynosi 11 l, jednak wartość ta jest prawdopodobnie niedoszacowana, ponieważ badania na szczurach wykazały znaczną dystrybucję teriflunomidu do narządów.^{99%), prawdopodobnie z albuminą, i podlega dystrybucji głównie w osoczu. Objętość dystrybucji wynosi 11 l po dożylnym podaniu jednej dawki. Najprawdopodobniej jednak jest to wartość niedoszacowana, ponieważ u szczurów zaobserwowano znaczną dystrybucję do narządów.”>4}

Metabolizm

Metabolizm teriflunomidu zachodzi w stopniu umiarkowanym, a sam teriflunomid jest jedynym składnikiem wykrywanym w osoczu. Główną drogą metabolizmu jest hydroliza, podczas gdy utlenianie stanowi szlak drugorzędny. Dodatkowe szlaki metaboliczne obejmują N-acetylację oraz sprzęganie z siarczanami.⁵

Wydalanie

Teriflunomid jest wydzielany do przewodu pokarmowego głównie z żółcią jako substancja czynna w postaci niezmienionej, najprawdopodobniej poprzez sekrecję bezpośrednią. Substancja jest substratem transportera wyrzutu BCRP, który może uczestniczyć w procesie sekrecji bezpośredniej. W ciągu 21 dni od podania, 60,1% dawki jest wydalane: 37,5% z kałem i 22,6% z moczem. Po zastosowaniu procedury szybkiej eliminacji z użyciem cholestyraminy udaje się odzyskać dodatkowo 23,1% teriflunomidu, głównie w kale.⁶

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że mediana okresu półtrwania (t_1/2z) teriflunomidu wynosi około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawki 14 mg. Całkowity klirens po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynosi 30,5 mL/h.⁷

Procedura przyspieszonej eliminacji

Eliminację teriflunomidu z krążenia można przyspieszyć stosując cholestyraminę lub węgiel aktywowany, co prowadzi do przerwania procesów wchłaniania zwrotnego na poziomie jelit. Badania stężeń teriflunomidu podczas 11-dniowej procedury przyspieszonej eliminacji wykazały, że zastosowanie odpowiednich schematów postępowania skutecznie przyspiesza eliminację leku, prowadząc do ponad 98% zmniejszenia jego stężenia w osoczu.⁸

Dostępne są następujące schematy przyspieszonej eliminacji teriflunomidu:

• Cholestyramina w dawce 8 g trzy razy na dobę – powoduje zmniejszenie stężenia teriflunomidu w osoczu o 52% po pierwszej dobie, o 91% po 3 dobie, o 99,2% po 7 dobie i o 99,9% po 11 dobie
• Cholestyramina w dawce 4 g trzy razy na dobę – alternatywny schemat dla pacjentów źle tolerujących wyższą dawkę cholestyraminy
• Węgiel aktywny w dawce 50 g dwa razy na dobę – działa wolniej niż cholestyramina, ale może być stosowany u pacjentów nietolerujących cholestyraminy

Wybór między tymi procedurami eliminacji powinien zależeć od indywidualnej tolerancji pacjenta.⁹

Liniowość farmakokinetyki

Teriflunomid wykazuje farmakokinetykę liniową w zakresie dawek od 7 mg do 14 mg podawanych doustnie. Ekspozycja ogólnoustrojowa wzrasta proporcjonalnie do dawki w tym zakresie.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Płeć i wiek

Analiza farmakokinetyki populacyjnej (PopPK) zidentyfikowała kilka źródeł zmienności międzyosobniczej u zdrowych uczestników i pacjentów z MS, w tym: wiek, masę ciała, płeć, rasę, a także stężenie albuminy i bilirubiny. Wpływ tych czynników na farmakokinetykę teriflunomidu pozostaje jednak ograniczony (≤31%).¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie wpływają istotnie na parametry farmakokinetyczne teriflunomidu. Z tego powodu nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy jednak podkreślić, że teriflunomid jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Ciężkie zaburzenia czynności nerek nie mają wpływu na parametry farmakokinetyczne teriflunomidu. Dlatego nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹³

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka teriflunomidu w populacji pediatrycznej wykazuje pewne specyficzne cechy zależne od masy ciała:

• U dzieci i młodzieży o masie ciała >40 kg, leczonych dawką 14 mg raz na dobę, ekspozycja w stanie stacjonarnym mieści się w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych według tego samego schematu dawkowania.
• U dzieci i młodzieży o masie ciała ≤40 kg, leczenie dawką 7 mg raz na dobę (w oparciu o ograniczone dane kliniczne i symulacje) prowadzi do ekspozycji w stanie stacjonarnym w zakresie zbliżonym do obserwowanego u dorosłych pacjentów leczonych dawką wynoszącą 14 mg raz na dobę.

Minimalne stężenia teriflunomidu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży są wysoce zróżnicowane między osobami, podobnie jak obserwuje się to u dorosłych pacjentów z MS.^{40 kg leczonych dawką 14 mg raz na dobę, ekspozycja w stanie stacjonarnym mieściła się w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych według tego samego schematu dawkowania. U dzieci i młodzieży o masie ciała ≤40 kg leczenie dawką 7 mg raz na dobę (w oparciu o ograniczone dane kliniczne i symulacje) prowadziło do ekspozycji w stanie stacjonarnym w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych dawką wynoszącą 14 mg raz na dobę. Zaobserwowane minimalne stężenia w stanie stacjonarnym były wysoce zróżnicowane między osobami, tak jak obserwowano to u dorosłych pacjentów z MS.”>14}