Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Teriflunomide Glenmark

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa teriflunomidu obejmowały ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, potencjału genotoksycznego i rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój młodych osobników. Dane te dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed zastosowaniem u ludzi.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu doustnym teriflunomidu, przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt (myszy – do 3 miesięcy, szczury – do 6 miesięcy i psy – do 12 miesięcy), zidentyfikowano główne narządy docelowe toksycznego działania leku. Należały do nich: szpik kostny, narządy limfatyczne, jama ustna, przewód pokarmowy, narządy rozrodcze oraz trzustka.²

Podczas badań zaobserwowano dowody utleniającego działania teriflunomidu na erytrocyty. Wśród obserwowanych efektów hematologicznych wystąpiła niedokrwistość, zmniejszona liczba płytek krwi oraz wpływ na układ immunologiczny w postaci leukopeniii, limfopenii oraz zakażeń wtórnych. Efekty te były związane z działaniem leku na szpik kostny i/lub narządy limfatyczne.³

Większość obserwowanych działań toksycznych wynikała z podstawowego mechanizmu działania teriflunomidu, polegającego na hamowaniu podziału komórek. Istotną obserwacją jest fakt, że zwierzęta wykazują większą wrażliwość na farmakologiczne, a tym samym toksyczne działanie teriflunomidu niż ludzie. W konsekwencji, efekty toksyczne u zwierząt były obserwowane po dawkach, które u ludzi odpowiadały stężeniom terapeutycznym lub nawet niższym.⁴

Działanie genotoksyczne i rakotwórcze

W badaniach oceniających potencjał genotoksyczny, teriflunomid nie wykazywał działania mutagennego w testach in vitro ani klastogennego w badaniach in vivo. Zaobserwowane działanie klastogenne w testach in vitro zostało uznane za pośredni efekt związany z nierównowagą puli nukleotydów, wynikającą z farmakologicznego hamowania dehydrogenazy dihydroorotanowej (DHO-DH).⁵

Metabolit podrzędny teriflunomidu, 4-trifluorometyloanilina (TFMA), wykazywał działanie mutagenne i klastogenne w testach in vitro, jednak nie zaobserwowano takiego działania w badaniach in vivo.⁶

W długoterminowych badaniach rakotwórczości przeprowadzonych na szczurach i myszach nie znaleziono dowodów na potencjał rakotwórczy teriflunomidu.⁷

Toksyczny wpływ na rozród

Badania dotyczące wpływu teriflunomidu na rozrodczość wykazały, że lek nie wpływał na płodność u szczurów, pomimo obserwowanych działań niepożądanych na męskie narządy rozrodcze, w tym zmniejszenie liczby plemników. U potomstwa samców szczurów, którym podawano teriflunomid przed kopulacją z nieleczonymi samicami, nie stwierdzono zewnętrznych wad rozwojowych.⁸

Teriflunomid wykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików w dawkach mieszczących się w zakresie dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi. Działania niepożądane obserwowano również u potomstwa samic szczurów, którym podawano teriflunomid podczas ciąży i laktacji.⁹

Ryzyko przeniesienia teriflunomidu przez męski układ rozrodczy, co mogłoby wywierać szkodliwy wpływ na zarodek lub płód, oceniono jako niewielkie. Szacowane stężenie teriflunomidu przenoszonego przez nasienie leczonego pacjenta do osocza kobiety jest prawdopodobnie około 100 razy niższe niż stężenie w osoczu po doustnym podaniu teriflunomidu w dawce 14 mg.¹⁰

Toksyczny wpływ na młode osobniki

Przeprowadzono również badania oceniające wpływ teriflunomidu na młode osobniki. U młodych szczurów otrzymujących doustnie teriflunomid przez 7 tygodni, od momentu odstawienia od matki do osiągnięcia dojrzałości płciowej, nie wykazano niekorzystnego wpływu na:¹¹

• wzrost
• rozwój fizyczny i neurologiczny
• uczenie się i pamięć
• aktywność lokomotoryczną
• rozwój płciowy
• płodność

Obserwowane działania niepożądane u młodych szczurów obejmowały niedokrwistość, zmniejszenie odpowiedzi limfoidalnej, zależne od dawki zmniejszenie odpowiedzi przeciwciał zależnych od limfocytów T oraz znaczne zmniejszenie stężenia immunoglobulin IgM i IgG. Obserwacje te były zasadniczo zbieżne z wynikami badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u dorosłych szczurów.¹²

Interesującym odkryciem było zaobserwowanie wzrostu liczby limfocytów B u młodych szczurów, efektu nieobserwowanego u dorosłych osobników. Chociaż znaczenie tej różnicy nie jest w pełni wyjaśnione, wykazano całkowitą odwracalność tego efektu, podobnie jak w przypadku większości innych obserwowanych zmian.¹³

Warto podkreślić, że ze względu na większą wrażliwość zwierząt na teriflunomid, młode szczury w badaniach były narażone na mniejsze stężenia leku niż te, które występują u dzieci i młodzieży przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (MRHD).¹⁴