Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Teriflunomide Glenmark

Teriflunomid, jako lek immunomodulujący stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego, wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności zarówno przed rozpoczęciem terapii, jak i w trakcie jej trwania. Poniżej przedstawiono istotne informacje dotyczące kwestii bezpieczeństwa stosowania tego leku oraz zalecane postępowanie monitorujące.¹

Monitorowanie przed rozpoczęciem leczenia

Przed włączeniem terapii teriflunomidem należy przeprowadzić ocenę następujących parametrów:²

• Pomiar ciśnienia tętniczego krwi
• Oznaczenie aktywności aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej w surowicy (AlAT/SGPT)
• Wykonanie pełnej morfologii krwi, w tym rozmazu dotyczącego krwinek białych i liczby płytek krwi

Monitorowanie w trakcie leczenia

Podczas terapii teriflunomidem konieczne jest regularne monitorowanie parametrów w celu wczesnego wykrycia potencjalnych działań niepożądanych:³

• Ciśnienie tętnicze krwi – należy sprawdzać okresowo
• Aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT/SGPT) – oznaczać przynajmniej co cztery tygodnie w ciągu pierwszych sześciu miesięcy leczenia, a następnie regularnie
• Pełna morfologia krwi – wykonywać w zależności od klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych (np. przy podejrzeniu zakażeń)

W określonych sytuacjach klinicznych zalecane jest zintensyfikowanie monitorowania czynności wątroby. Należy rozważyć dodatkowe monitorowanie, gdy produkt leczniczy Teriflunomide Glenmark jest podawany:⁴

• Pacjentom z wcześniej występującymi zaburzeniami czynności wątroby
• Równocześnie z innymi lekami potencjalnie hepatotoksycznymi
• W przypadku wystąpienia objawów sugerujących dysfunkcję wątroby, takich jak:
  • Nudności
  • Wymioty o niewyjaśnionym pochodzeniu
  • Ból brzucha
  • Zmęczenie
  • Jadłowstręt
  • Żółtaczka
  • Ciemne zabarwienie moczu

W takich przypadkach enzymy wątrobowe powinny być oznaczane co dwa tygodnie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, a następnie przynajmniej co 8 tygodni przez co najmniej 2 lata od rozpoczęcia leczenia.⁵

W przypadku, gdy wartość AlAT (SGPT) jest większa dwa do trzech razy niż wartość górnej granicy normy, badanie to musi być wykonywane co tydzień.⁶

Procedura przyspieszonej eliminacji

Teriflunomid charakteryzuje się długim okresem półtrwania i jest powoli eliminowany z osocza. Bez zastosowania procedury przyspieszonej eliminacji osiągnięcie stężenia w osoczu poniżej 0,02 mg/L zajmuje średnio 8 miesięcy, choć z powodu różnic osobniczych w klirensie substancji może to trwać nawet do 2 lat.⁷

Procedurę przyspieszonej eliminacji można zastosować w dowolnym momencie po zaprzestaniu podawania teriflunomidu, szczególnie w sytuacjach wymagających szybkiego obniżenia stężenia leku w organizmie, takich jak:⁸

• Planowana ciąża
• Ciężkie działania niepożądane
• Konieczność zmiany leczenia

Wpływ na wątrobę

U pacjentów przyjmujących teriflunomid obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, najczęściej w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia.⁹

Podczas terapii teriflunomidem odnotowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (DILI), które mogą być zagrażające życiu. Większość przypadków DILI wystąpiła po kilku tygodniach lub kilku miesiącach od rozpoczęcia leczenia, choć zaburzenia mogą pojawić się również podczas długotrwałego stosowania.¹⁰

Ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych oraz DILI związanych z teriflunomidem może być większe u pacjentów:¹¹

• Z wcześniej występującymi zaburzeniami czynności wątroby
• Stosujących jednocześnie inne leki hepatotoksyczne
• Spożywających znaczne ilości alkoholu

W związku z tym pacjenci powinni być dokładnie monitorowani pod kątem objawów uszkodzenia wątroby.¹²

Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku podejrzenia uszkodzenia wątroby:¹³

• W przypadku podejrzenia uszkodzenia wątroby należy przerwać terapię teriflunomidem i rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji
• Jeżeli stwierdzono podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych przekraczające trzykrotnie górną granicę normy (GGN), należy przerwać leczenie teriflunomidem
• Po przerwaniu leczenia należy kontynuować badania czynnościowe wątroby do czasu normalizacji aktywności transaminaz

Hipoproteinemia

Teriflunomid w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, a liczba związanych cząsteczek zależy od stężenia albuminy. U pacjentów z hipoproteinemią (np. w zespole nerczycowym) należy oczekiwać zwiększenia stężenia niezwiązanego teriflunomidu w osoczu.¹⁴

Przeciwwskazane jest stosowanie teriflunomidu u pacjentów z ciężką hipoproteinemią.¹⁵

Ciśnienie tętnicze krwi

Podczas stosowania teriflunomidu może wystąpić zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi.¹⁶ Zgodnie z zaleceniami:

• Ciśnienie tętnicze należy sprawdzić przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem, a następnie mierzyć je okresowo
• Podwyższone ciśnienie tętnicze powinno być odpowiednio kontrolowane zarówno przed rozpoczęciem leczenia, jak i w jego trakcie¹⁷

Zakażenia

U pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, rozpoczęcie leczenia teriflunomidem należy opóźnić do czasu ustąpienia zakażenia.¹⁸

W badaniach kontrolowanych placebo nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkich zakażeń podczas stosowania teriflunomidu. Ze względu na immunomodulacyjne działanie leku, w przypadku wystąpienia ciężkiego zakażenia, należy jednak rozważyć wstrzymanie terapii i przed jej ewentualnym wznowieniem ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.¹⁹

Ze względu na wydłużony okres półtrwania można rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji za pomocą cholestyraminy lub węgla aktywowanego.²⁰

Pacjentów otrzymujących teriflunomid należy poinstruować, aby zgłaszali lekarzowi wszelkie objawy zakażeń. Pacjenci z czynnymi ostrymi lub przewlekłymi zakażeniami nie powinni rozpoczynać leczenia teriflunomidem do czasu ustąpienia infekcji.²¹

Bezpieczeństwo stosowania teriflunomidu u osób z utajonym zakażeniem prątkami gruźlicy nie jest znane. Przed rozpoczęciem leczenia, pacjenci, u których wykryto gruźlicę w badaniach przesiewowych, powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką medyczną.²²

Reakcje ze strony układu oddechowego

Po wprowadzeniu teriflunomidu do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ILD) oraz nadciśnienia płucnego.²³

Ryzyko może być większe u pacjentów z ILD w wywiadzie. Choroba śródmiąższowa płuc może wystąpić nagle w dowolnym momencie terapii, dając zmienny obraz kliniczny.²⁴

ILD może prowadzić do zgonu. Wystąpienie nowych lub zaostrzenie istniejących objawów płucnych, takich jak uporczywy kaszel i duszność, może być wskazaniem do przerwania leczenia i, w razie konieczności, przeprowadzenia dalszych badań. W przypadku konieczności przerwania leczenia, należy rozważyć rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji leku.²⁵

Zaburzenia hematologiczne

Podczas stosowania teriflunomidu zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek o mniej niż 15% w stosunku do wartości wyjściowej.²⁶

Przed rozpoczęciem leczenia należy dysponować aktualnymi wynikami morfologii krwi, uwzględniającymi wzór odsetkowy krwinek białych i liczbę płytek krwi. W trakcie terapii badania morfologiczne powinny być wykonywane w zależności od występowania objawów klinicznych (np. zakażeń).²⁷

Ryzyko zaburzeń hematologicznych jest zwiększone u pacjentów:²⁸

• Z wcześniejszą niedokrwistością, leukopenią i/lub małopłytkowością
• Z zaburzeniami czynności szpiku kostnego
• Narażonych na zahamowanie czynności szpiku kostnego

W przypadku wystąpienia tego rodzaju zaburzeń należy rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji w celu zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu.²⁹

W przypadkach ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, jednoczesne leczenie teriflunomidem i jakimkolwiek innym produktem hamującym czynność szpiku kostnego należy przerwać i rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji teriflunomidu.³⁰

Reakcje skórne

W związku ze stosowaniem teriflunomidu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, niekiedy ze skutkiem śmiertelnym, w tym:³¹

• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN)
• Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)

Postępowanie w przypadku reakcji skórnych:³²

• Jeżeli zaobserwowano reakcje skórne i/lub śluzówkowe (np. wrzodziejące zapalenie jamy ustnej), które mogą sugerować ciężkie, uogólnione reakcje skórne, należy natychmiast przerwać leczenie teriflunomidem i wszelkimi innymi powiązanymi produktami
• Należy niezwłocznie rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji
• W takich przypadkach pacjentom nie należy ponownie podawać teriflunomidu

W trakcie stosowania teriflunomidu zgłaszano również przypadki nowo rozpoznanej łuszczycy (w tym łuszczycy krostkowej) oraz nasilenia wcześniejszych zmian łuszczycowych. W takich sytuacjach można rozważyć zaprzestanie leczenia i rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji, uwzględniając stan kliniczny pacjenta i wywiad medyczny.³³

Neuropatia obwodowa

U pacjentów przyjmujących teriflunomid zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej.³⁴ U większości pacjentów po przerwaniu stosowania leku nastąpiła poprawa, jednak obserwowano różnorodne efekty końcowe – u niektórych neuropatia ustąpiła całkowicie, u innych objawy utrwaliły się.³⁵

Jeżeli u pacjenta przyjmującego teriflunomid wystąpi potwierdzona neuropatia obwodowa, należy rozważyć przerwanie terapii i przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji.³⁶

Szczepienia

Badania kliniczne wykazały, że szczepienia nieaktywnym neoantygenem (pierwsze szczepienie) lub antygenem przypominającym (reekspozycja) podczas leczenia teriflunomidem były bezpieczne i skuteczne.³⁷

Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może powodować ryzyko zakażeń i dlatego należy ich unikać w trakcie terapii teriflunomidem.³⁸

Terapie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne

Ze względu na to, że leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu, jednoczesne podawanie tych dwóch leków nie jest zalecane.³⁹

Jednoczesne stosowanie teriflunomidu z produktami przeciwnowotworowymi lub immunosupresyjnymi stosowanymi w leczeniu stwardnienia rozsianego nie zostało ocenione. Badania bezpieczeństwa, w których teriflunomid był podawany jednocześnie z interferonem beta lub octanem glatirameru przez okres do jednego roku, nie wykazały szczególnych problemów bezpieczeństwa, ale zaobserwowano zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych w porównaniu do monoterapii teriflunomidem.⁴⁰

Długoterminowe bezpieczeństwo skojarzonego stosowania tych leków w leczeniu stwardnienia rozsianego nie zostało ustalone.⁴¹

Zmiana terapii na leczenie teriflunomidem lub leczenia teriflunomidem na inną terapię

Na podstawie danych klinicznych stwierdzono, że nie jest konieczne zachowanie przerwy przed rozpoczęciem stosowania teriflunomidu po terapii interferonem beta lub octanem glatirameru, ani przed rozpoczęciem leczenia tymi lekami po teriflunomidzie.⁴²

Ze względu na długi okres półtrwania natalizumabu, przy zmianie leczenia natalizumabem na teriflunomid, jednoczesna ekspozycja i wpływ obu leków na układ immunologiczny może trwać 2-3 miesiące. Dlatego przy takiej zmianie terapii zalecana jest szczególna ostrożność.⁴³

W przypadku zmiany z fingolimodu należy uwzględnić, że:⁴⁴

• Do usunięcia fingolimodu z krążenia niezbędna jest 6-tygodniowa przerwa w leczeniu
• Powrót liczby limfocytów do prawidłowego zakresu wymaga od 1 do 2 miesięcy przerwy po zaprzestaniu stosowania fingolimodu
• Rozpoczęcie stosowania teriflunomidu w tym okresie spowoduje jednoczesną ekspozycję na fingolimod
• Wskazane jest zachowanie ostrożności, ponieważ może to prowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny

U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym mediana okresu półtrwania teriflunomidu w fazie eliminacji wynosi około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawek 14 mg. Przy zmianie z teriflunomidu na inny lek należy pamiętać, że:⁴⁵

• Jeżeli zostanie podjęta decyzja o zakończeniu stosowania teriflunomidu, to wprowadzenie nowego leku podczas 5 okresów półtrwania (około 3,5 miesiąca, choć okres ten może być dłuższy u niektórych pacjentów) spowoduje jednoczesną ekspozycję na teriflunomid
• Zalecana jest ostrożność, gdyż może to doprowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny

Zakłócenia w określaniu stężenia jonów wapniowych

Podczas leczenia teriflunomidem i/lub leflunomidem (który jest związkiem macierzystym teriflunomidu) wyniki badań stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometrii krwi).⁴⁶

W związku z tym, u pacjentów leczonych teriflunomidem, należy kwestionować wiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. W przypadku wątpliwości zaleca się oznaczenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin.⁴⁷