Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Telmisartan HCT EGIS

W ramach oceny bezpieczeństwa przedklinicznego dla produktu Telmisartan HCT EGIS przeprowadzono szereg badań dotyczących łącznego podawania telmisartanu i hydrochlorotiazydu. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa preparatu przed wprowadzeniem go do stosowania klinicznego u ludzi.¹

Badania toksykologiczne połączonego preparatu

Kluczowe badania przedkliniczne przeprowadzono na szczurach i psach z prawidłowym ciśnieniem tętniczym, którym podawano łącznie telmisartan i hydrochlorotiazyd w dawkach powodujących ekspozycję porównywalną z klinicznymi dawkami terapeutycznymi. Wyniki tych badań nie wykazały żadnych dodatkowych zmian toksykologicznych, które nie byłyby wcześniej zaobserwowane podczas podawania każdej substancji oddzielnie.²

Należy podkreślić, że obserwacje toksykologiczne poczynione w ramach tych badań uznano za nieistotne klinicznie w kontekście zastosowania terapeutycznego u ludzi.³

Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzano dodatkowych badań przedklinicznych dotyczących specyficznie produktu złożonego o ustalonej dawce 80 mg+25 mg. Ocenę bezpieczeństwa tej dawki oparto na wynikach wcześniejszych badań przedklinicznych z zastosowaniem połączenia telmisartanu i hydrochlorotiazydu.⁴

Znane obserwacje toksykologiczne antagonistów receptora angiotensyny II

W badaniach przedklinicznych telmisartanu, podobnie jak w przypadku innych inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę oraz antagonistów receptora angiotensyny II, zaobserwowano charakterystyczne zmiany, które obejmowały:⁵

• Zmiany hematologiczne – zmniejszenie parametrów dotyczących czerwonych krwinek (erytrocytów, hemoglobiny, hematokrytu)
• Zmiany nerkowe – zmiany hemodynamiczne nerek prowadzące do zwiększenia stężenia azotu mocznikowego we krwi i kreatyniny
• Zmiany w układzie renina-angiotensyna – zwiększenie aktywności reniny w osoczu
• Zmiany strukturalne nerek – hipertrofia lub hiperplazja komórek aparatu przykłębuszkowego
• Zmiany w przewodzie pokarmowym – uszkodzenia śluzówki żołądka

Istotne jest, że uszkodzeniom przewodu pokarmowego można było zapobiegać poprzez doustne podawanie roztworów soli oraz izolowanie zwierząt w grupach.⁶

W badaniach na psach zaobserwowano charakterystyczne dla tej grupy leków zmiany nerkowe w postaci rozszerzenia i zaniku kanalików nerkowych. Efekty te uznano za związane bezpośrednio z aktywnością farmakologiczną telmisartanu.⁷

Wpływ na rozwój płodu i reprodukcję

W badaniach oceniających wpływ telmisartanu na reprodukcję nie uzyskano jednoznacznych dowodów na działanie teratogenne preparatu. Jednakże po zastosowaniu toksycznych dawek telmisartanu obserwowano negatywny wpływ na rozwój potomstwa, który przejawiał się między innymi mniejszą masą ciała noworodków oraz opóźnionym czasem otwarcia oczu.⁸

Szczegółowe informacje dotyczące fetotoksyczności produktu złożonego zawierającego telmisartan i hydrochlorotiazyd można znaleźć w punkcie 4.6 Charakterystyki Produktu Leczniczego.⁹

Potencjał mutagenny i kancerogenny

Badania genotoksyczności i kancerogenności wykazały następujące wyniki:¹⁰

• Telmisartan:
  • Brak działania mutagennego w badaniach in vitro
  • Brak odpowiedniego działania klastogennego
  • Brak dowodów na działanie rakotwórcze u szczurów i myszy
• Hydrochlorotiazyd:
  • Niejednoznaczne działanie genotoksyczne w niektórych modelach doświadczalnych
  • Niejednoznaczne działanie rakotwórcze w niektórych modelach doświadczalnych

Należy podkreślić, że pomimo niejednoznacznych wyników badań przedklinicznych dla hydrochlorotiazydu, wieloletnie doświadczenie kliniczne ze stosowaniem tego leku u ludzi nie wykazało związku między jego stosowaniem a zwiększonym ryzykiem występowania nowotworów.¹¹