Właściwości farmakodynamiczne
Telmisartan HCT EGIS 80 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Telmisartan HCT EGIS

Telmisartan HCT EGIS to złożony produkt leczniczy należący do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów angiotensyny II i diuretyków (kod ATC: C09DA07). Zawiera on telmisartan, selektywny antagonista receptora angiotensyny II, oraz hydrochlorotiazyd, diuretyk tiazydowy. Połączenie tych składników zapewnia sumujące się działanie przeciwnadciśnieniowe, co prowadzi do większego obniżenia ciśnienia krwi niż w przypadku stosowania każdego składnika osobno. Lek stosowany raz na dobę wywołuje efektywne i regularne zmniejszenie ciśnienia krwi we wszystkich dawkach terapeutycznych.¹

Mechanizm działania telmisartanu

Telmisartan jest skutecznym, doustnym, wybiórczym antagonistą receptora podtypu 1 dla angiotensyny II (AT1). Charakteryzuje się bardzo dużym powinowactwem do receptora AT1, który odpowiada za znane mechanizmy działania angiotensyny II. Telmisartan wypiera angiotensynę II z miejsc wiązania z receptorem, przy czym nie wykazuje nawet częściowych działań agonistycznych. Wiązanie telmisartanu z receptorem AT1 jest długotrwałe i selektywne – lek nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych słabiej poznanych receptorów AT.²

Działanie telmisartanu obejmuje:

• Zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu
• Brak wpływu na aktywność reninową osocza
• Brak blokowania kanałów jonowych
• Brak hamowania enzymu konwertującego angiotensynę (kininazy II), co nie powoduje nasilenia działań niepożądanych związanych z działaniem bradykininy

U zdrowych ochotników dawka 80 mg telmisartanu prawie całkowicie hamuje wzrost ciśnienia tętniczego wywołany angiotensyną II. To hamujące działanie utrzymuje się w ciągu 24 godzin i jest wciąż mierzalne przez okres do 48 godzin.³

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym, którego mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego nie został w pełni poznany. Tiazydy wpływają na wchłanianie zwrotne elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorków w zbliżonych ilościach. Działanie diuretyczne hydrochlorotiazydu prowadzi do:

• Zmniejszenia objętości osocza
• Zwiększenia aktywności reniny w osoczu
• Zwiększenia wydzielania aldosteronu
• Zwiększenia utraty potasu i wodorowęglanów z moczem
• Zmniejszenia stężenia potasu w surowicy

Jednoczesne podawanie telmisartanu, poprzez blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron, zapobiega utracie potasu związanej z działaniem diuretyków. Działanie diuretyczne hydrochlorotiazydu rozpoczyna się po około 2 godzinach, osiąga maksimum po około 4 godzinach i utrzymuje się przez 6-12 godzin.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego

Po podaniu pierwszej dawki telmisartanu działanie hipotensyjne ujawnia się stopniowo w ciągu 3 godzin. Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi jest osiągane zwykle po upływie 4 do 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Ambulatoryjne pomiary ciśnienia wykazały, że działanie hipotensyjne utrzymuje się na stałym poziomie przez 24 godziny od przyjęcia leku, obejmując również okres ostatnich 4 godzin przed przyjęciem następnej dawki.⁵

Badania kliniczne kontrolowane placebo potwierdziły, że parametr określany jako „through to peak ratio” (stosunek działania leku tuż przed przyjęciem kolejnej dawki do maksymalnego działania leku) wynosił stale powyżej 80%, zarówno po podaniu dawki 40 mg, jak i 80 mg. Telmisartan podany pacjentom z nadciśnieniem tętniczym obniża ciśnienie rozkurczowe i skurczowe, nie wpływając na częstość akcji serca.⁶

Skuteczność działania hipotensyjnego telmisartanu jest porównywalna do innych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych, co wykazano w klinicznych badaniach porównawczych telmisartanu z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem.⁷

W podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu klinicznym (n=687 pacjentów ocenianych pod względem skuteczności) u pacjentów nieodpowiadających na dawkę produktu złożonego 80 mg/12,5 mg, wykazano większy o 2,7/1,6 mmHg (ciśnienie skurczowe/rozkurczowe) efekt obniżający ciśnienie tętnicze krwi dawki 80 mg/25 mg w porównaniu do pacjentów, u których leczenie kontynuowano za pomocą dawki 80 mg/12,5 mg. W badaniu kontrolnym z dawką 80 mg+25 mg, ciśnienie krwi ulegało dalszemu obniżeniu, prowadząc do całkowitego obniżenia o 11,5/9,9 mmHg (odpowiednio ciśnienie skurczowe/rozkurczowe).⁸

W łącznej analizie dwóch podobnych 8-tygodniowych podwójnie ślepych badań klinicznych kontrolowanych placebo, porównujących produkt złożony zawierający telmisartan i hydrochlorotiazyd w dawce 80 mg+25 mg z produktem zawierającym walsartan i hydrochlorotiazyd w dawce 160 mg/25 mg (n=2121 pacjentów ocenianych pod względem skuteczności), wykazano istotnie większe o 2,2/1,2 mmHg (odpowiednio ciśnienie skurczowe/rozkurczowe) działanie obniżające ciśnienie krwi na korzyść produktu zawierającego telmisartan.⁹

W przypadku nagłego przerwania leczenia telmisartanem, ciśnienie tętnicze krwi stopniowo powraca do wartości sprzed leczenia w ciągu kilku dni, bez zjawiska odbicia (tzw. „rebound hypertension”). Częstość występowania suchego kaszlu była znacząco mniejsza u pacjentów przyjmujących telmisartan w porównaniu do pacjentów otrzymujących inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę w badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących dwa leki przeciwnadciśnieniowe.¹⁰

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Badanie ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and In Combination with Rampiril Global Endpoint Trial) miało na celu porównanie wpływu telmisartanu, ramiprylu oraz kombinacji obu leków na wyniki leczenia w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego. Badaniem objęto 25620 pacjentów w wieku 55 lat lub starszych z chorobą wieńcową, udarem mózgu, przejściowym atakiem niedokrwienia mózgu, chorobą tętnic obwodowych lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi objawami uszkodzenia narządu docelowego.¹¹

Badanie wykazało porównywalne działanie telmisartanu i ramiprylu w odniesieniu do zmniejszenia występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego badania, czyli zgonu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu nie zakończonego zgonem oraz hospitalizacji z powodu zastoinowej niewydolności serca. Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego w grupie otrzymującej telmisartan (16,7%) była zbliżona do częstości w grupie otrzymującej ramipryl (16,5%). Współczynnik ryzyka dla telmisartanu wobec ramiprylu wynosił 1,01 (97,5% CI; 0,93–1,10; p (równoważność) = 0,0019 z marginesem wynoszącym 1,13).¹²

Odsetek zgonów z jakiejkolwiek przyczyny wynosił odpowiednio 11,6% w grupie telmisartanu i 11,8% w grupie ramiprylu. Wykazano również podobną skuteczność telmisartanu i ramiprylu w odniesieniu do uprzednio określonego drugorzędowego punktu końcowego badania, czyli zgonu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem oraz udaru mózgu niezakończonego zgonem [0,99 (97,5% CI; 0,90–1,08), p (równoważność) = 0,0004].¹³

Badanie TRANSCEND

W badaniu TRANSCEND pacjenci z nietolerancją inhibitora ACE, spełniający pozostałe kryteria włączenia podobne jak w badaniu ONTARGET, byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej telmisartan w dawce 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972), jako uzupełnienie leczenia standardowego. Średni okres obserwacji wynosił 4 lata i 8 miesięcy.¹⁴

Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego badania (zgonu sercowo-naczyniowego, zawału serca niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub hospitalizacji z powodu zastoinowej niewydolności serca) [15,7% w grupie otrzymującej telmisartan i 17,0% w grupie otrzymującej placebo, przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,92 (95% CI; 0,81–1,05; p=0,22].¹⁵

Uzyskane dane wykazały natomiast korzyści wynikające ze stosowania telmisartanu w porównaniu z placebo [0,87 (95% CI; 0,76-1,00, p=0,048)] w odniesieniu do uprzednio określonego drugorzędowego punktu końcowego, czyli zgonu sercowo-naczyniowego, zawału serca niezakończonego zgonem oraz udaru mózgu niezakończonego zgonem. Nie wykazano jednak korzyści w odniesieniu do śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03; 95% CI; 0,85-1,24).¹⁶

Wśród pacjentów przyjmujących telmisartan rzadziej zgłaszano występowanie kaszlu oraz obrzęku naczynioruchowego niż u pacjentów otrzymujących ramipryl, natomiast częściej zgłaszano występowanie niedociśnienia tętniczego.¹⁷

Terapia skojarzona telmisartanu z ramiprylem

Leczenie skojarzone telmisartanem i ramiprylem nie przyniosło dodatkowych korzyści w porównaniu ze stosowaniem ramiprylu lub telmisartanu w monoterapii. Odnotowano natomiast, że w grupie otrzymującej leczenie skojarzone:

• Wyższy był odsetek zgonów z przyczyny sercowo-naczyniowej oraz z jakiejkolwiek przyczyny
• Znacznie częściej występowała hiperkaliemia
• Częściej występowała niewydolność nerek
• Częściej występowało niedociśnienie tętnicze
• Częściej pojawiały się omdlenia

Z tego względu stosowanie leczenia skojarzonego telmisartanem i ramiprylem nie jest zalecane w tej populacji pacjentów.¹⁸

Badanie PRoFESS

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych, którzy ostatnio przebyli udar, odnotowano zwiększoną częstość występowania posocznicy przy stosowaniu telmisartanu w porównaniu do placebo: 0,70% vs. 0,49% [zmniejszenie ryzyka 1,43 (95% przedział ufności 1,00–2,06)]. Częstość występowania posocznicy zakończonej zgonem była również zwiększona u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (0,16%) [zmniejszenie ryzyka 2,07 (95% przedział ufności 1,14–3,76)].¹⁹

Zaobserwowane zwiększenie częstości występowania posocznicy związane ze stosowaniem telmisartanu może być albo przypadkowe, albo spowodowane aktualnie nieznanym mechanizmem.²⁰

Ryzyko związane z terapią skojarzoną inhibitorami ACE i antagonistami receptora angiotensyny II

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne – ONTARGET i VA NEPHRON-D – badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II:

• Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych
• Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią.²¹

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, przytoczone wyniki mają znaczenie również w przypadku innych leków z tych grup. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²²

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu zbadanie korzyści wynikających z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.²³

W grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo zaobserwowano:

• Częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu
• Częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek)

²⁴

Długotrwałe stosowanie hydrochlorotiazydu

Badania epidemiologiczne nad długotrwałym stosowaniem hydrochlorotiazydu wykazały, że redukuje on ryzyko śmiertelności i zachorowalności u pacjentów z chorobami serca i naczyń. Jednak wpływ połączenia stałych dawek telmisartanu i hydrochlorotiazydu na śmiertelność i zachorowalność osób z chorobą sercowo-naczyniową pozostaje niepoznany.²⁵

Nieczerniakowy rak skóry

Na podstawie dostępnych danych z badań epidemiologicznych stwierdzono zależny od dawki skumulowanej związek między hydrochlorotiazydem a nieczerniakowym rakiem skóry. W badaniu obejmującym populację składającą się z 71533 przypadków raka podstawnokomórkowego (BCC) i 8629 przypadków raka kolczystokomórkowego (SCC), do których dobrano odpowiednio 430833 i 172462 osób stanowiących grupę kontrolną, wykazano następujące zależności:

Wyraźną zależność odpowiedzi od dawki skumulowanej obserwowano zarówno dla BCC, jak i SCC.²⁶

Inne badanie wykazało możliwy związek między rakiem wargi (SCC) a ekspozycją na hydrochlorotiazyd. W tym badaniu do 633 przypadków raka wargi dobrano 63067 osób z populacji tworzących grupę kontrolną, wykorzystując strategię pobierania próby ze środowiska zagrożonego. Wykazano zależność odpowiedzi od dawki skumulowanej:

²⁷

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań telmisartanu/hydrochlorotiazydu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nadciśnieniem.²⁸