Właściwości farmakokinetyczne produktu Telam (80 mg + 10 mg)

Produkt leczniczy Telam zawiera substancje czynne: telmisartan (80 mg) i amlodypinę (10 mg). Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tego preparatu złożonego oraz jego poszczególnych składników.¹

Biodostępność produktu złożonego

Szybkość i stopień wchłaniania produktu złożonego Telam są równoważne dla biodostępności telmisartanu i amlodypiny podawanych w oddzielnych tabletkach. Oznacza to, że właściwości farmakokinetyczne poszczególnych substancji czynnych nie ulegają istotnym zmianom przy podawaniu w formie leku złożonego.²

Wchłanianie

Telmisartan jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, jednak stopień wchłaniania wykazuje zmienność międzyosobniczą. Średnia wartość biodostępności bezwzględnej telmisartanu wynosi około 50%. Przyjmowanie telmisartanu z pokarmem wpływa na zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC_0-∞), od około 6% (dla dawki 40 mg) do 19% (dla dawki 160 mg). Istotne jest, że przez pierwsze 3 godziny od przyjęcia produktu stężenie substancji w osoczu pozostaje podobne, niezależnie od tego czy lek był przyjęty na czczo, czy z pokarmem.³

Amlodypina po doustnym podaniu dawek terapeutycznych jest dobrze wchłaniana, a maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) występuje po 6-12 godzinach po podaniu dawki. Bezwzględna dostępność biologiczna amlodypiny wynosi 64-80%. W przeciwieństwie do telmisartanu, pokarm nie wpływa na biodostępność amlodypiny.⁴

Dystrybucja

Telmisartan charakteryzuje się bardzo wysokim wiązaniem z białkami osocza, przekraczającym 99,5%. Wiąże się on szczególnie z albuminami oraz kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss) wynosi około 500 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję tkankową.^{99,5%), szczególnie z albuminami i kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss) wynosi około 500 l.”>5}

Amlodypina wykazuje objętość dystrybucji wynoszącą około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym około 97,5% krążącej amlodypiny wiąże się z białkami osocza, co również potwierdza wysokie powinowactwo tej substancji do białek.⁶

Metabolizm

Substancje czynne preparatu Telam ulegają odmiennemu metabolizmowi:

• Telmisartan jest metabolizowany w procesie sprzęgania do pochodnych glukuronidowych związków macierzystych. Ważne jest, że te metabolity nie wykazują aktywności farmakologicznej.⁷
• Amlodypina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, gdzie około 90% substancji ulega biotransformacji do nieaktywnych metabolitów.⁸

Eliminacja

Telmisartan charakteryzuje się specyficzną farmakokinetyką eliminacji opisywaną krzywą wykładniczą, z okresem półtrwania w fazie eliminacji przekraczającym 20 godzin. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) oraz w mniejszym stopniu pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększają się nieproporcjonalnie do dawki. Istotne klinicznie jest, że telmisartan stosowany w zalecanych dawkach nie ulega kumulacji w organizmie. U kobiet obserwuje się wyższe stężenia telmisartanu w osoczu niż u mężczyzn, jednak różnica ta nie ma znaczącego wpływu na skuteczność terapeutyczną. ^{20 godzin. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) oraz w mniejszym stopniu pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększa się nieproporcjonalnie do dawki. Nie wykazano, aby telmisartan stosowany w zalecanych dawkach ulegał kumulacji mającej znaczenie kliniczne. Stężenia w osoczu były większe u kobiet niż u mężczyzn, zjawisko to nie miało istotnego wpływu na skuteczność.”>9}

Telmisartan po podaniu doustnym (i dożylnym) jest prawie całkowicie wydalany w postaci niezmienionej z kałem. Całkowite wydalanie z moczem stanowi mniej niż 1% podanej dawki. Całkowity klirens osoczowy (Cltot) jest duży i wynosi około 1000 ml/min, co stanowi około 2/3 przepływu wątrobowego krwi (około 1500 ml/min).<sup data-drug="Telam" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu doustnym (i dożylnym) telmisartan jest prawie całkowicie wydalany w postaci niezmienionej z kałem. Całkowite wydalanie z moczem wynosi 10

Amlodypina charakteryzuje się dwufazową eliminacją z osocza, z okresem półtrwania w fazie końcowej wynoszącym w przybliżeniu 30 do 50 godzin przy dawkowaniu raz na dobę. Stan stacjonarny stężenia w osoczu osiągany jest po 7-8 dniach ciągłego przyjmowania leku. Z moczem wydalane jest 10% niezmienionej amlodypiny oraz 60% metabolitów amlodypiny.¹¹

Liniowość farmakokinetyki

Obie substancje czynne wykazują odmienną charakterystykę zależności dawka-efekt:

• Telmisartan nie wykazuje liniowej zależności między dawkami a stężeniem w osoczu krwi. Cmax i w mniejszym stopniu AUC zwiększają się nieproporcjonalnie po dawkach większych niż 40 mg. Jednak niewielkie zmniejszenie wartości AUC dla telmisartanu przy podawaniu z pokarmem nie powinno powodować zmniejszenia skuteczności terapeutycznej.¹²
• Amlodypina wykazuje farmakokinetykę o charakterze liniowym, co oznacza, że zwiększenie dawki prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia w osoczu.¹³

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Brak jest danych farmakokinetycznych dla populacji dzieci i młodzieży (≤ 18 lat) dla produktu Telam, co oznacza, że nie przeprowadzono badań oceniających właściwości farmakokinetyczne telmisartanu i amlodypiny w tej grupie wiekowej.¹⁴

Płeć

Obserwowano istotne różnice w stężeniu telmisartanu w osoczu w zależności od płci. U kobiet stężenie maksymalne (Cmax) było około 3-krotnie wyższe, a pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) około 2-krotnie większe niż u mężczyzn. Jednakże, pomimo tych różnic, nie stwierdzono istotnego wpływu płci na skuteczność terapeutyczną telmisartanu.¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka telmisartanu nie wykazuje istotnych różnic między pacjentami młodymi a pacjentami w podeszłym wieku, co oznacza, że nie jest konieczna modyfikacja dawki u osób starszych.¹⁶

Amlodypina u pacjentów w podeszłym wieku osiąga maksymalne stężenie w osoczu równie szybko jak u pacjentów młodszych. Jednakże, u osób starszych obserwuje się tendencję do obniżania się klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia AUC i wydłużenia okresu półtrwania, co może mieć znaczenie kliniczne przy doborze dawkowania.¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

Telmisartan: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zróżnicowane zmiany parametrów farmakokinetycznych w zależności od stopnia niewydolności:

• U pacjentów z łagodną do umiarkowanej oraz z ciężką niewydolnością nerek obserwowano dwukrotne zwiększenie stężenia telmisartanu w osoczu.
• U chorych poddawanych hemodializie z powodu niewydolności nerek obserwowano zmniejszone stężenia telmisartanu w osoczu.
• Ze względu na wysoki stopień wiązania telmisartanu z białkami osocza, substancja ta nie może być skutecznie usuwana za pomocą dializy.
• Okres półtrwania w fazie eliminacji telmisartanu nie ulega zmianie u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.

Powyższe dane farmakokinetyczne wskazują na konieczność uwzględnienia zmian stężenia telmisartanu u pacjentów z niewydolnością nerek.¹⁸

Amlodypina: W przeciwieństwie do telmisartanu, niewydolność nerek nie wpływa w sposób istotny na farmakokinetykę amlodypiny. Jest to związane z odmiennym mechanizmem eliminacji tej substancji.¹⁹

Zaburzenia czynności wątroby

Telmisartan: Badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały zwiększenie biodostępności bezwzględnej telmisartanu do prawie 100%. Jest to istotna zmiana w porównaniu z wartością 50% u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby. Okres półtrwania telmisartanu w fazie eliminacji nie ulega zmianie u chorych z zaburzeniami czynności wątroby.²⁰

Amlodypina: U pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się obniżenie klirensu amlodypiny, co skutkuje wzrostem AUC o około 40-60%. Zmiana ta może mieć istotne znaczenie kliniczne i wskazuje na potrzebę dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.²¹