Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Produkt leczniczy Telam zawierający 80 mg telmisartanu i 10 mg amlodypiny został poddany wszechstronnym badaniom przedklinicznym, które dostarczyły istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania obu substancji czynnych, zarówno osobno, jak i w połączeniu. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące profilu bezpieczeństwa obu składników.¹

Badania skojarzenia telmisartanu i amlodypiny

Przeprowadzone badania przedkliniczne wykazały, że profile toksyczności telmisartanu i amlodypiny nie nakładają się na siebie, co znacząco zmniejsza prawdopodobieństwo nasilenia toksyczności przy stosowaniu obu substancji łącznie. Teza ta została potwierdzona w 13-tygodniowym badaniu toksyczności podprzewlekłej przeprowadzonym na szczurach, w którym testowano skojarzenie telmisartanu i amlodypiny w trzech różnych dawkach: 3,2/0,8 mg/kg, 10/2,5 mg/kg oraz 40/10 mg/kg. Badanie to nie wykazało nieoczekiwanego spotęgowania działań toksycznych przy jednoczesnym stosowaniu obu substancji.²

Przedkliniczne dane dotyczące telmisartanu

W badaniach przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania telmisartanu zaobserwowano szereg zmian patofizjologicznych przy ekspozycji odpowiadającej dawkom terapeutycznym stosowanym u ludzi. Zmiany te obejmowały:³

• Zmiany hematologiczne – zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych, w tym liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny oraz wartości hematokrytu
• Zaburzenia czynności nerek – zmiany w hemodynamicznej czynności nerek, prowadzące do zwiększenia stężenia azotu mocznikowego i kreatyniny we krwi
• Zaburzenia elektrolitowe – zwiększenie stężenia potasu w surowicy u zwierząt z prawidłowym ciśnieniem tętniczym

U psów zaobserwowano poszerzenie z zanikiem kanalików nerkowych. Zarówno u szczurów, jak i u psów stwierdzono uszkodzenie błony śluzowej żołądka w postaci nadżerek, owrzodzeń i zmian zapalnych. Te niepożądane działania, wynikające z efektu farmakologicznego, są znane również z badań innych leków z grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Co istotne, tym niekorzystnym zmianom można było zapobiec poprzez doustne uzupełnianie soli.⁴

Dodatkowo u badanych zwierząt obserwowano zwiększenie aktywności reninowej osocza oraz przerost/rozrost aparatu przykłębuszkowego nerek. Zmiany te są typowe dla inhibitorów konwertazy angiotensyny i antagonistów receptora angiotensyny II, jednak nie wydają się mieć istotnego znaczenia klinicznego.⁵

Wpływ na rozwój potomstwa

W badaniach nie zaobserwowano jednoznacznych dowodów na działanie teratogenne telmisartanu. Jednakże po podaniu dawek toksycznych substancji stwierdzono wpływ na rozwój noworodków. Objawiał się on mniejszą masą ciała oraz opóźnionym otwieraniem oczu u potomstwa.⁶

Genotoksyczność i karcinogenność telmisartanu

W kompleksowych badaniach genotoksyczności in vitro nie stwierdzono działania mutagennego ani znaczącego działania klastogennego telmisartanu. Dodatkowo badania prowadzone na myszach i szczurach nie wykazały działania rakotwórczego substancji.⁷

Przedkliniczne dane dotyczące amlodypiny

Wpływ na reprodukcję i płodność

Badania dotyczące wpływu amlodypiny na reprodukcję przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały kilka istotnych efektów przy zastosowaniu dawek około 50-krotnie większych od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg m²):⁸

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszona przeżywalność potomstwa

W badaniu płodności z wykorzystaniem amlodypiny maleinianu podawanej doustnie szczurom (samcom przez 64 dni, samicom przez 14 dni przed parzeniem) w dawkach do 10 mg/kg na dobę amlodypiny (około 8-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 10 mg na dobę w przeliczeniu na mg/m²) nie zaobserwowano wpływu na płodność.⁹

Jednak w innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg), zaobserwowano następujące efekty:¹⁰

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Rakotwórczość i mutagenność amlodypiny

Przeprowadzono dwuletnie badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym amlodypiny u szczurów i myszy, którym podawano substancję w diecie w stężeniach zapewniających dawki dobowe 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg. Nie stwierdzono oznak działania rakotwórczego nawet przy najwyższej badanej dawce, która była:¹¹

• W przypadku myszy – zbliżona do dawki dwukrotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki klinicznej wynoszącej 10 mg (licząc w mg/m²)
• W przypadku szczurów – dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki klinicznej wynoszącej 10 mg (licząc w mg/m²)

Warto zaznaczyć, że największa badana dawka była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów. Przeprowadzone badania mutagenności nie wykazały działań związanych ze stosowaniem amlodypiny ani na poziomie genów, ani chromosomów.¹²

Podsumowując, dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania telmisartanu i amlodypiny wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa obu substancji. Co szczególnie istotne, badania skojarzenia tych substancji nie wykazały nasilenia toksyczności, co stanowi korzystny aspekt przy stosowaniu produktu leczniczego Telam zawierającego połączenie telmisartanu (80 mg) i amlodypiny (10 mg).¹³