Właściwości farmakodynamiczne produktu leczniczego Telam

Produkt leczniczy Telam (80 mg + 10 mg) należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki działające na układ renina-angiotensyna, antagoniści receptorów angiotensyny II oraz antagoniści wapnia (kod ATC: C09DB04). Stanowi on połączenie dwóch substancji czynnych o działaniu przeciwnadciśnieniowym, które dzięki komplementarnym mechanizmom działania skutecznie kontrolują ciśnienie tętnicze u pacjentów z nadciśnieniem samoistnym. Składnikami aktywnymi leku są telmisartan (antagonista receptora angiotensyny II) oraz amlodypina (pochodna dihydropirydyny z grupy leków blokujących kanały wapniowe).¹

Skojarzenie obu substancji czynnych zapewnia addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, co prowadzi do silniejszej redukcji ciśnienia tętniczego niż w przypadku monoterapii każdym ze składników. Stosowanie produktu Telam raz na dobę skutecznie i konsekwentnie obniża ciśnienie tętnicze przez cały 24-godzinny okres między kolejnymi dawkami.²

Mechanizm działania telmisartanu

Telmisartan jest aktywnym po podaniu doustnym, swoistym antagonistą receptora angiotensyny II typu 1 (AT1). Charakteryzuje się wysokim powinowactwem do receptora AT1, dzięki czemu skutecznie wypiera angiotensynę II z miejsc wiązania. Nie wykazuje nawet częściowego działania agonistycznego w stosunku do receptora AT1, a połączenie z receptorem ma charakter długotrwały. Działanie telmisartanu jest wysoce selektywne – substancja ta nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych, mniej poznanych podtypów receptora angiotensynowego.³

Wśród efektów farmakologicznych telmisartanu należy wymienić zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu. Co istotne, telmisartan nie hamuje aktywności reninowej osocza, nie blokuje kanałów jonowych ani nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (kininazy II) – enzymu odpowiedzialnego także za rozkład bradykininy. Dzięki temu nie należy spodziewać się nasilenia działań niepożądanych związanych z działaniem bradykininy, co jest charakterystyczne dla inhibitorów ACE.⁴

U ludzi, dawka 80 mg telmisartanu prawie całkowicie hamuje zwiększenie ciśnienia tętniczego wywołane przez angiotensynę II. To działanie hamujące utrzymuje się przez 24 godziny i można je stwierdzić nawet po 48 godzinach od podania leku. Po zastosowaniu pierwszej dawki telmisartanu działanie hipotensyjne rozwija się stopniowo w ciągu 3 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia jest zazwyczaj osiągane po 4-8 tygodniach terapii i utrzymuje się przez cały okres leczenia.⁵

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego potwierdzają, że działanie hipotensyjne telmisartanu utrzymuje się na stałym poziomie przez całą dobę, w tym również w ostatnich 4 godzinach przed przyjęciem kolejnej dawki. W badaniach kontrolowanych placebo stosunek wartości minimalnego do maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego w ciągu doby stale wynosił powyżej 80%, zarówno po podaniu dawki 40 mg, jak i 80 mg.⁶

Skuteczność przeciwnadciśnieniowa telmisartanu jest porównywalna z lekami z innych klas przeciwnadciśnieniowych, co wykazano w badaniach klinicznych porównujących telmisartan z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem. Po nagłym przerwaniu leczenia telmisartanem ciśnienie tętnicze powraca stopniowo, w ciągu kilku dni, do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, bez zjawiska odbicia.⁷

W badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących metody leczenia przeciwnadciśnieniowego, częstość występowania suchego kaszlu u pacjentów leczonych telmisartanem była znacząco mniejsza niż u osób przyjmujących inhibitory konwertazy angiotensyny.⁸

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina jako pochodna dihydropirydyny jest inhibitorem napływu jonów wapnia do komórek (hamuje napływ jonów przez wolny kanał wapniowy, działając jako antagonista jonów wapnia). Mechanizm jej działania przeciwnadciśnieniowego polega na bezpośrednim działaniu rozkurczającym na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, co prowadzi do zmniejszenia oporu naczyń obwodowych i w konsekwencji do obniżenia ciśnienia tętniczego.⁹

Dane eksperymentalne wskazują, że amlodypina wiąże się zarówno z miejscami wiązania dla dihydropirydyny, jak i innymi miejscami wiązania. Jest ona selektywna względem naczyń – silniej oddziałuje na komórki mięśni gładkich naczyń krwionośnych niż na komórki mięśnia sercowego.¹⁰

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dawkowanie amlodypiny raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, które utrzymuje się przez 24 godziny. Ze względu na powolny początek działania, po podaniu amlodypiny nie obserwuje się gwałtownych spadków ciśnienia tętniczego.¹¹

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową czynnością nerek, dawki terapeutyczne amlodypiny powodują obniżenie oporności naczyń krwionośnych w nerkach oraz zwiększenie współczynnika filtracji kłębuszkowej i skuteczny przepływ osocza przez nerki, bez zmian frakcji filtracyjnej czy pojawienia się białkomoczu.¹²

Amlodypina nie powoduje niekorzystnych efektów metabolicznych ani zmian profilu lipidowego osocza, co czyni ją odpowiednią do stosowania u chorych z astmą oskrzelową, cukrzycą i dną moczanową.¹³

Działanie u pacjentów z niewydolnością serca

Badania hemodynamiczne i kontrolowane próby kliniczne bazujące na tolerancji wysiłku u pacjentów z niewydolnością serca (klasa II-IV według NYHA) wykazały, że amlodypina nie powodowała pogorszenia stanu pacjentów mierzonego za pomocą tolerancji wysiłku, frakcji wyrzutowej lewej komory oraz objawów klinicznych.¹⁴

Badanie kontrolowane placebo (PRAISE), zaprojektowane w celu oceny pacjentów z niewydolnością serca (klasa III-IV według NYHA) otrzymujących digoksynę, leki moczopędne i inhibitory ACE, wykazało, że amlodypina nie powodowała zwiększenia ryzyka zgonu ani połączonego ryzyka zgonu i powikłań związanych z niewydolnością serca.¹⁵

W długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE-2) u pacjentów z niewydolnością serca (NYHA III i IV) bez objawów klinicznych lub cech sugerujących podłoże niedokrwienne choroby, leczonych stabilnymi dawkami inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, amlodypina nie miała wpływu na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych ani na śmiertelność ogólną. W tej samej grupie pacjentów stosowanie amlodypiny wiązało się jednak ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku płuc.¹⁶

Jednoczesne stosowanie telmisartanu i amlodypiny – skuteczność terapeutyczna

Skuteczność przeciwnadciśnieniowa połączenia telmisartanu i amlodypiny została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. W 8-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu czynnikowym kontrolowanym placebo, przeprowadzonym u 1461 pacjentów z nadciśnieniem od łagodnego do ciężkiego (średnie rozkurczowe ciśnienie tętnicze ≥95 i ≤119 mmHg), wykazano, że leczenie każdą kombinacją dawki produktu z telmisartanem i amlodypiną powodowało znacząco większe obniżenie ciśnienia rozkurczowego i skurczowego oraz wyższy odsetek kontroli ciśnienia w porównaniu do monoterapii każdym z leków.¹⁷

Produkt z telmisartanem i amlodypiną wykazywał zależne od dawki obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego w zakresie dawek terapeutycznych. Efekt ten przedstawiono w poniższej tabeli:

Obniżenie rozkurczowego ciśnienia tętniczego poniżej 90 mmHg osiągnięto odpowiednio u 71,6%, 74,8%, 82,1% i 85,3% pacjentów.<sup data-drug="Telam" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Produkt leczniczy z telmisartanem i amlodypiną wykazywał zależne od dawki obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego w zakresie dawek terapeutycznych, wynoszące -21,8/-16,5 mmHg (40 mg + 5 mg), -22,1/-18,2 mmHg (80 mg + 5 mg), -24,7/-20,2 mmHg (40 mg + 10 mg) oraz -26,4/-20,1 mmHg (80 mg + 10 mg). Obniżenie rozkurczowego ciśnienia tętniczego 18

Większość działania przeciwnadciśnieniowego osiągano w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia. W podgrupie 1050 pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim nadciśnieniem tętniczym (DBP ≥100 mmHg), zadowalającą odpowiedź na monoterapię telmisartanem lub amlodypiną osiągnięto u 32,7-51,8% pacjentów.¹⁹

Istotne jest, że obserwowane średnie zmiany skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego podczas leczenia skojarzonego zawierającego amlodypinę 5 mg (-22,2/-17,2 mmHg przy dawce 40 mg + 5 mg; -22,5/-19,1 mmHg przy dawce 80 mg + 5 mg) były porównywalne lub nawet większe niż po dawce amlodypiny 10 mg (-21,0/-17,6 mmHg), przy czym terapia skojarzona wiązała się z istotnie niższym odsetkiem obrzęków (1,4% przy dawce 40 mg + 5 mg; 0,5% przy dawce 80 mg + 5 mg; 17,6% przy dawce amlodypiny 10 mg).²⁰

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego (ABPM) przeprowadzone w podgrupie 562 pacjentów potwierdziły wyniki obserwowane w przypadku zmniejszenia skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi w ciągu całego 24-godzinnego okresu dawkowania.²¹

Badania u pacjentów z niewystarczającą kontrolą po amlodypinie

W kolejnym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z aktywną kontrolą, łącznie 1097 pacjentów z nadciśnieniem od łagodnego do ciężkiego, u których kontrola ciśnienia nie była wystarczająca po podaniu amlodypiny 5 mg, otrzymało produkt z telmisartanem i amlodypiną (40 mg + 5 mg lub 80 mg + 5 mg) lub tylko amlodypinę (5 mg lub 10 mg). Po 8 tygodniach leczenia, każda z kombinacji była statystycznie znacząco lepsza od monoterapii amlodypiną zarówno w obniżaniu ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego:²²

• Telmisartan 40 mg + amlodypina 5 mg: -13,6/-9,4 mmHg
• Telmisartan 80 mg + amlodypina 5 mg: -15,0/-10,6 mmHg
• Amlodypina 5 mg: -6,2/-5,7 mmHg
• Amlodypina 10 mg: -11,1/-8,0 mmHg

Uzyskano również wyższy odsetek kontroli rozkurczowego ciśnienia tętniczego w porównaniu do monoterapii (56,7% i 63,8% przy dawkach telmisartanu z amlodypiną 40 mg + 5 mg oraz 80 mg + 5 mg, w porównaniu do 42% i 56,7% przy dawkach amlodypiny 5 mg i 10 mg). Co istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa, odsetek obrzęków był znacząco niższy po terapii skojarzonej (4,4%) w porównaniu do amlodypiny 10 mg (24,9%).²³

W innym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z aktywną kontrolą, łącznie 947 pacjentów z nadciśnieniem łagodnym do ciężkiego, u których kontrola ciśnienia nie była wystarczająca po podaniu amlodypiny 10 mg, otrzymało produkt z telmisartanem i amlodypiną (40 mg + 10 mg lub 80 mg + 10 mg) lub tylko amlodypinę 10 mg. Po 8 tygodniach leczenia, każda z kombinacji była statystycznie znacząco lepsza od monoterapii amlodypiną w obniżaniu ciśnienia skurczowego i rozkurczowego (-11,1/-9,2 mmHg, -11,3/-9,3 mmHg przy dawce 40 mg + 10 mg i 80 mg + 10 mg, w porównaniu do -7,4/-6,5 mmHg przy dawce amlodypiny 10 mg).²⁴

W dwóch analogicznych otwartych badaniach powtórnych długoterminowych, przeprowadzonych w ciągu kolejnych 6 miesięcy, działanie produktu z telmisartanem i amlodypiną utrzymywało się w całym okresie badania. Dodatkowo wykazano, że u niektórych pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli za pomocą produktu telmisartan + amlodypina 40 mg + 10 mg, zwiększenie dawki do 80 mg + 10 mg pozwoliło osiągnąć dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego.²⁵

Bezpieczeństwo stosowania połączenia telmisartanu i amlodypiny

Całkowita częstość występowania działań niepożądanych produktu z telmisartanem i amlodypiną w programie badań klinicznych była niska – działania niepożądane obserwowano zaledwie u 12,7% leczonych pacjentów. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były obrzęk i zawroty głowy.²⁶

Profil działań niepożądanych był zgodny z oczekiwaniami na podstawie właściwości bezpieczeństwa poszczególnych składników – telmisartanu i amlodypiny. Nie zaobserwowano żadnych nowych lub ciężkich działań niepożądanych. Szczególnie istotne jest to, że epizody związane z obrzękiem (obrzęk obwodowy, obrzęk uogólniony oraz obrzęk) występowały rzadziej u pacjentów otrzymujących produkt z telmisartanem i amlodypiną w porównaniu do pacjentów otrzymujących amlodypinę 10 mg.²⁷

W badaniu czynnikowym odsetek obrzęków przy różnych dawkach produktu wynosił:²⁸

• 1,3% dla dawki telmisartanu i amlodypiny 40 mg + 5 mg oraz 80 mg + 5 mg
• 8,8% dla dawki telmisartanu i amlodypiny 40 mg + 10 mg oraz 80 mg + 10 mg
• 18,4% dla amlodypiny 10 mg

U pacjentów, u których nie uzyskano kontroli po amlodypinie 5 mg, odsetek obrzęków wynosił 4,4% dla dawki 40 mg + 5 mg i 80 mg + 5 mg oraz 24,9% dla amlodypiny 10 mg.²⁹

Skuteczność w różnych grupach pacjentów

Działanie przeciwnadciśnieniowe produktu z telmisartanem i amlodypiną było podobne bez względu na wiek i płeć pacjentów oraz było zbliżone u pacjentów z cukrzycą i bez cukrzycy.³⁰

Warto zaznaczyć, że produkt z telmisartanem i amlodypiną nie był badany u pacjentów bez nadciśnienia tętniczego. Natomiast telmisartan jako składnik aktywny był badany w dużym badaniu ONTARGET z udziałem 25 620 pacjentów z grupy wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego. Z kolei amlodypina była przedmiotem badań u pacjentów z przewlekłą, stabilną dusznicą, dusznicą naczynioskurczową oraz chorobą wieńcową udokumentowaną badaniem angiograficznym.³¹

Informacje dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu z telmisartanem i amlodypiną we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nadciśnieniem.³²

Badania dotyczące łącznego stosowania antagonistów angiotensyny

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne – ONTARGET i VA NEPHRON-D – analizowały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.³³

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.³⁴

Wyniki tych badań wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym zaobserwowaniu zwiększonego ryzyka hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają również znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.³⁵

W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.³⁶

Badanie ALTITUDE zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. Również zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) obserwowano częściej w grupie aliskirenu.³⁷