Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania metylofenidatu

Przedkliniczne badania dotyczące metylofenidatu, substancji czynnej produktu Symkinet MR, dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku, obejmujących dane z zakresu teratogenności, genotoksyczności, neurotoksyczności oraz rakotwórczości, a także wpływu na rozrodczość.¹

Potencjalne działanie teratogenne

Metylofenidat wykazuje potencjalne działanie teratogenne u królików. W badaniach na tych zwierzętach zaobserwowano rozszczep kręgosłupa ze zniekształceniami tylnych kończyn w dwóch oddzielnych miotach po zastosowaniu dawki 200 mg/kg mc./dobę. Dawka ta była w przybliżeniu 116 razy większa niż maksymalna dawka zalecana u ludzi (MRHD) wynosząca 60 mg u dzieci i młodzieży, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała. Przy tej dawce ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) na dl-metylofenidat była 5,1 razy wyższa niż ekstrapolowana MRHD po podaniu 60 mg u dzieci i młodzieży.²

Warto zaznaczyć, że kolejna niższa dawka, przy której nie obserwowano rozszczepu kręgosłupa, odpowiadała 0,72-krotności ekstrapolowanej MRHD u dzieci i młodzieży. W innym badaniu z zastosowaniem jeszcze wyższej dawki – 300 mg/kg mc., którą uznano za toksyczną dla matki, nie stwierdzono żadnego przypadku rozszczepu kręgosłupa w 12 miotach liczących 92 żywe płody. Ekspozycja ogólnoustrojowa po tej dawce była 7,5 razy wyższa niż ekstrapolowana ekspozycja po zastosowaniu maksymalnej dawki zalecanej u dzieci i młodzieży.³

Genotoksyczność

Przeprowadzone badania genotoksyczności metylofenidatu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi, co stanowi istotną informację w kontekście bezpieczeństwa długotrwałego stosowania tego leku.⁴

Wpływ na układ nerwowy

Wielokrotne doustne podawanie metylofenidatu młodym szczurom w dawce 50 mg/kg mc./dobę (29-krotnie wyższej niż MRHD u dzieci i młodzieży) spowodowało zmniejszoną spontaniczną aktywność lokomotoryczną, co przypisano nadmiernej aktywności farmakologicznej metylofenidatu. Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) po tej dawce była 15,1-krotnie wyższa niż ekstrapolowana maksymalna ekspozycja terapeutyczna u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki (60 mg) u dzieci i młodzieży.⁵

Ponadto, jedynie u samic po zastosowaniu dawki 100 mg/kg mc./dobę (58-krotnie wyższej niż MRHD u dzieci i młodzieży) zaobserwowano deficyt w przyswajaniu określonego zadania do nauczenia. Ekspozycja ogólnoustrojowa po zastosowaniu tej dawki była 40,1 razy wyższa niż ekstrapolowana maksymalna ekspozycja u ludzi. Znaczenie kliniczne tych wyników nie zostało jednak ustalone.⁶

Co istotne, w przeciwieństwie do wyników badań przedklinicznych, długotrwałe podawanie metylofenidatu dzieciom z ADHD jest dobrze tolerowane i poprawia wyniki w nauce. Dane z praktyki klinicznej nie wskazują, aby informacje dotyczące uczenia się i zachowania obserwowane u szczurów miały znaczenie kliniczne.⁷

Rakotwórczość

Badania dotyczące rakotwórczości metylofenidatu przeprowadzone na szczurach i myszach przez cały okres ich życia wykazały zwiększenie liczby złośliwych guzów wątroby, ale tylko u samców myszy. Znaczenie tej obserwacji w odniesieniu do ludzi nie jest obecnie znane i wymaga dalszych badań.⁸

Wpływ na rozrodczość i rozwój zarodkowo-płodowy

Metylofenidat nie wpływał na rozrodczość ani na płodność nawet w dawkach kilkukrotnie przewyższających dawki stosowane w praktyce klinicznej, co stanowi istotną informację dotyczącą bezpieczeństwa stosowania tego leku.⁹

Odnośnie wpływu na ciążę i rozwój zarodkowo-płodowy, uważa się, że metylofenidat nie wykazuje działania teratogennego u szczurów i królików. Jednakże toksyczność dla płodów (całkowita utrata miotu) oraz toksyczność u matki obserwowano u szczurów po podaniu dawek toksycznych dla matki.¹⁰